![6-乙?；?8-環(huán)戊基-5-甲基-2-[[5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮](https://cimg.cphi.cn/img_Cphi_cn/Product/2023_05/Mimg_2305190420199293.png!250)
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描述：Palbociclib (PD 0332991) 是選擇性的 CDK4 和 CDK6 抑制劑，IC50 分別為11 nM，16 nM。 Palbociclib是一種治療ER陽性和HER2陰性乳腺癌的藥物
相關類別：
信號通路 >> 細胞周期/DNA損傷 >> CDK
研究領域 >> 癌癥
靶點：
Cdk4/cyclin D3:9 nM (IC50)
Cdk4/cyclin D1:11 nM (IC50)
Cdk6/cyclin D2:16 nM (IC50)
DYRK1A:2000 nM (IC50)
MAPK:8000 nM (IC50)
體外研究：Palbociclib（PD 0332991）在MDA-MB-435乳腺癌細胞中減少Ser780處視網(wǎng)膜母細胞瘤（Rb）磷酸化的IC50為66nM。 Palbociclib在降低該腫瘤中Ser795的Rb磷酸化方面同樣有效，IC50為63 nM，在Colo-205結(jié)腸癌中獲得了與Ser780和Ser795磷酸化相似的作用[1]。在WST-中，Palbociclib（PD）以濃度依賴性方式有效抑制MP-MRT-AN（AN），KP-MRT-RY（RY），G401和KP-MRT-NS（NS）細胞系。 8試驗。 IC50分別為0.01μM，0.01μM，0.06μM和0.6μM。相反，KP-MRT-YM（YM）細胞系對Palbociclib具有抗性（IC50>10μM）。流式細胞儀結(jié)果顯示濃度在0到1.0μM之間的Palbociclib以濃度依賴性方式誘導AN，RY，G401和NS細胞系中的G1停滯，但對YM細胞沒有影響。 BrdU摻入結(jié)果與WST-8和流式細胞術結(jié)果一致：PD減少AN，RY，G401和NS細胞系中的BrdU摻入（表明G1停滯），但在YM細胞系中沒有。 Palbociclib，即使?jié)舛葹?.05μM，也能顯著降低AN，RY和G401細胞系中的BrdU摻入量（p <0.05）
體內(nèi)研究：Palbociclib（PD 0332991）對多種人腫瘤異種移植模型顯示出顯著的抗腫瘤效力。在攜帶Colo-205結(jié)腸癌異種移植物（p16缺失）的小鼠中，每天用Palbociclib（150或75mg / kg）給藥14天產(chǎn)生快速腫瘤消退和相應的腫瘤生長延遲~50天，腫瘤> 1log在測試的最高劑量下殺死細胞。在37.5mg / kg時，腫瘤在治療期間緩慢退化。即使劑量低至12.5mg / kg，也可獲得13天的生長延遲，表明腫瘤生長速率抑制率為90％。同樣，在MDA-MB-435乳腺癌（p16缺失）中觀察到強大的抗腫瘤活性，其中完全腫瘤停滯在150mg / kg時是明顯的，并且在最高劑量下一些細胞殺傷是明顯的
激酶實驗：CDK測定在96孔濾板中進行。所有CDK-細胞周期蛋白激酶復合物通過桿狀病毒感染在昆蟲細胞中表達并純化。用于測定的底物是與GST融合的pRb的片段（氨基酸792-928）（GST·RB-Cterm）。每孔中的總體積為0.1mL，終濃度為20mM Tris-HCl，pH 7.4,50mM NaCl，1mM二硫蘇糖醇，10mM MgCl2,25μMATP（對于CDK4-細胞周期蛋白D1，CDK6-細胞周期蛋白D2，和CDK6-細胞周期蛋白D3）或12μMATP（對于CDK2-細胞周期蛋白E，CDK2-細胞周期蛋白A和CDC2-細胞周期蛋白B）含有0.25μCi的[γ-32P] ATP，20ng酶，1μgGST·RB -Cterm和Palbociclib（0.001-0.1μM）。將除[γ-32P] ATP之外的所有組分加入孔中，并將板置于平板混合器上2分鐘。通過加入[γ-32P] ATP開始反應，并將板在25℃溫育15分鐘。通過加入0.1mL 20％三氯醋酸終止反應，并將板在4℃下保持至少1小時以使底物沉淀。然后用0.2mL 10％三氯醋酸將孔洗滌5次，并用β平板計數(shù)器測定摻入
細胞實驗：MRT細胞系，G401，MP-MRT-AN（AN），KP-MRT-RY（RY），KP-MRT-NS（NS）和KP-MRT-YM（YM）細胞系接種于正常生長培養(yǎng)基中進入96孔細胞板。 24小時后，用含有Palbociclib（0.05或1μM）或DMSO的培養(yǎng)基替換培養(yǎng)基。培養(yǎng)細胞并一式三份處理。使用細胞計數(shù)試劑盒-8通過WST-8測定在處理后8天測定細胞增殖
動物實驗：將小鼠（18-22g）隨機化，然后皮下植入腫瘤碎片（30mg）到右腋窩區(qū)域。當腫瘤達到100至150mg時開始治療。根據(jù)表中所示的方案和劑量給出PD 0332991（150或75mg / kg，口服），并通過管飼法給出圖例，基于平均組體重，在乳酸鈉緩沖液（50mM，pH4.0）中作為溶液。在所有實驗中，對照組中有12只小鼠，處理組中各有8只小鼠。表格圖例中給出了每個實驗的其他詳細信息
密度：1.3±0.1 g/cm3
沸點：711.5±70.0 °C at 760 mmHg
熔點：200ºC
分子式：C24H29N7O2
分子量：447.533
閃點：384.1±35.7 °C
精確質(zhì)量：447.238281
PSA：105.04000
LogP：0.99
蒸氣壓：0.0±2.3 mmHg at 25°C
折射率：1.648
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