用途：Larotrectinib (LOXO-101) 是一種 ATP 競爭性的、口服選擇性抑制劑，對原肌凝蛋白相關(guān)激酶 (TRK) 家族受體的三個亞型 (TRKA，B 和C) 具有納摩爾級別的 50% 抑制濃度
相關(guān)類別：
信號通路 >> 蛋白酪氨酸激酶 >> Trk Receptor
研究領(lǐng)域 >> 癌癥
靶點：
TrkA
TrkB
TrkC
體外研究：Larotrectinib（LOXO-101）是一種ATP競爭性口服抑制劑原肌球蛋白相關(guān)激酶（TRK）受體激酶家族（TRKA，B和C），對所有三種亞型均具有低納摩爾50％抑制濃度，1,000-相對于其他激酶折疊或更高的選擇性[1] [2]。用Larotrectinib（LOXO-101）處理后的增殖測量表明在所有三種細(xì)胞系中細(xì)胞增殖的劑量依賴性抑制。對于CUTO-3.29，IC50小于100nM，對于KM12和MO-91，IC50小于10nM，這與該藥物對TRK激酶家族的已知效力一致
體內(nèi)研究：在大鼠和猴子研究中，Larotrectinib（LOXO-101）表現(xiàn)出33-100％的口服生物利用度和60-65％的血漿蛋白結(jié)合。它具有低腦滲透性，并且在28天（d）GLP毒理學(xué)研究中具有良好的耐受性。單劑量（30 mg / kg）的Larotrectinib（LOXO-101）可降低TRKA的酪氨酸磷酸化和腫瘤中下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)（pERK）> 80％[1]。注射KM12細(xì)胞的無胸腺裸鼠每天口服Larotrectinib（LOXO-101）治療2周。觀察到劑量依賴性腫瘤抑制，證明該選擇性化合物抑制體內(nèi)腫瘤生長的能力[4]。與媒介物處理的小鼠相比，Larotrectinib（LOXO-101）（200mg / kg /天po，持續(xù)6周）減少骨髓和脾中的白血病浸潤至不可檢測的水平。使用Larotrectinib（LOXO-101）治療的小鼠在停止治療后4周仍然存活并且無白血病，這是通過Xenogen成像確定的
動物實驗：小鼠[4]在整個研究中使用無胸腺裸鼠。將5×105KM12細(xì)胞皮下注射到小鼠的背側(cè)區(qū)域。通過用卡尺直接測量監(jiān)測腫瘤體積，并通過下式計算：長度×（寬度2）/ 2。在腫瘤建立之后并且當(dāng)腫瘤大小在150-200mm 2之間時，隨機選擇小鼠以接受稀釋劑，60mg / kg /劑量或200mg / kg /劑量的Larotrectinib（LOXO-101）。 Larotrectinib（LOXO-101）通過口服強飼法每天給藥一次，持續(xù)14天。最后一次給藥后，在治療后3,6和24小時收集組織和血液
密度：1.6±0.1 g/cm3
分子式：C21H22F2N6O2
分子量：428.435
精確質(zhì)量：428.177216
LogP：1.48
折射率：1.725
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