用途：Dacomitinib 是一種特異，不可逆的 ERBB 家族抑制劑，作用于 EGFR，ERBB2 和 ERBB4 的 IC50 分別為 6 nM，45.7 nM 和 73.7 nM
相關(guān)類別：
信號通路 >> JAK/STAT信號通路 >> EGFR
信號通路 >> 蛋白酪氨酸激酶 >> EGFR
研究領(lǐng)域 >> 癌癥
靶點：
EGFR:6 nM (IC50)
ErbB2:45.7 nM (IC50)
ErbB4:73.7 nM (IC50)
體外研究：Dacomitinib（PF00299804）有效抑制野生型EGFR的體外激酶活性（IC50 = 6 nM），具有相似的功效。 Dacomitinib還有效抑制野生型ERBB2，IC50為45.7 nM。在H441中，使用達克替尼達到IC50，但僅在非常高的濃度（4μM）下達到IC50，并且可能反映脫靶效應(yīng)。在EGFR和K-ras（H322，H1819和Calu-3）的野生型細胞系中，吉非替尼和Dacomitinib均有效抑制H1819和Calu-3細胞的生長，但不抑制H322細胞的生長。 Dacomitinib是泛ERBB抑制劑，大多數(shù)EGFR突變細胞系表達多個ERBB家族成員，對EGFR磷酸化的影響可能是間接的。 Dacomitinib抑制所有不同EGFR T790M蛋白中的EGFR磷酸化，而吉非替尼即使在10μM時也無效。在NIH3T3細胞中，EGFR L858R / T790M的磷酸化被1nM達克替尼完全抑制，而抑制EGFR WT / T790M或Del / T790M需要100nM或更高[1]。 HER2擴增的細胞系對Dacomitinib的生長抑制最敏感（16個細胞系中14個IC50 <1μM; 87.5％），而HER2非擴增細胞系（不包括永生化細胞系）的28個細胞中有5個（17.9％）
體內(nèi)研究：為了評估達克替尼的功效，使用HCC827 GFP和HCC827Del / T790M細胞產(chǎn)生nu / nu小鼠中的異種移植物，并用Dacomitinib處理小鼠。達克替尼（每日口服強飼10mg / kg / d）有效抑制HCC827 GFP異種移植物的生長。相比之下，HCC827 Del / T790M異種移植物對吉非替尼具有抗性，而Dacomitinib治療在抑制該異種移植模型的生長方面顯著更有效
激酶實驗：標(biāo)記有谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶的ERBB1，ERBB2和ERBB4的催化結(jié)構(gòu)域在昆蟲細胞中表達并純化。進行基于ELISA的酶測定和ERBB1，ERBB2和ERBB4的IC50測定。對該研究中使用的所有其他激酶進行酶測定和IC50測定
細胞實驗：在24孔板中以5×103至5×10 4個細胞/孔接種細胞，并計算生長抑制數(shù)據(jù)。簡而言之，接種后第二天，以10μM加入達克替尼，并進行12倍濃度的2倍稀釋以產(chǎn)生劑量 - 反應(yīng)曲線。還接種沒有藥物的對照孔。在添加藥物的第1天以及實驗結(jié)束后6天后計數(shù)細胞。胰蛋白酶消化后，將細胞置于Isotone溶液中，并立即使用Coulter Z1顆粒計數(shù)器計數(shù)。使用Coulter Vi-Cell計數(shù)器計數(shù)懸浮培養(yǎng)物
動物實驗：小鼠[1]裸鼠（nu / nu; 6-8周齡）用于體內(nèi)研究。使用2％（Baxter）吸入氧氣混合物小鼠。將5×106HCC827-GFP或HCC827-Del / T790M肺癌細胞（在0.2mL PBS中）的懸浮液皮下接種到每只小鼠側(cè)腹的右下象限中。在吉非替尼治療組中用HCC827-GFP或HCC827-Del / T790M細胞接種5只小鼠。使用卡尺每周測量腫瘤兩次，并使用以下公式計算體積：長度×寬度2×0.52。每天監(jiān)測小鼠的體重和一般狀況。當(dāng)平均腫瘤體積為400至500mm 3時，將小鼠隨機分配至治療。吉非替尼通過每日口服強飼法以150mg / kg / d施用。通過每日口服強飼法以10mg / kg / d施用達克替尼。當(dāng)對照腫瘤的平均大小達到2000mm 3時終止實驗
密度：1.3±0.1 g/cm3
沸點：665.7±55.0 °C at 760 mmHg
分子式：C24H25ClFN5O2
分子量：469.939
閃點：356.4±31.5 °C
精確質(zhì)量：469.168091
PSA：82.87000
LogP：5.12
外觀性狀：固體，白色或者淡黃色粉末結(jié)晶
蒸氣壓：0.0±2.0 mmHg at 25°C
折射率：1.663
儲存條件：<0°C;避免加熱
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