阿霉素（DOX）是從真菌Streptomyces peucetius中提取得到的一種蒽環(huán)霉素，已被廣泛用于白血病、乳腺癌、子宮癌等多種癌癥的治療。研究證明，阿霉素可以插入DNA鏈、抑制拓撲異構(gòu)酶Ⅱ，是DNA復(fù)制必需的酶。但藥物研究人員指出，高親水性、半衰期短造成了阿霉素快速分布、排泄及生物利用度低；雖然高度累積阿霉素是癌癥化療所必需的，但正常組織中的阿霉素過度積累會造成心臟中毒以及骨髓抑制。因此，藥物開發(fā)人員一直在尋找一條有效提高阿霉素保留時間以及減少其副作用的解決方法。
研究人員曾報道過多種通過化學(xué)修飾來降低阿霉素副作用的方法：封裝在納米膠束、微粒內(nèi)，附著于葉酸、殼聚糖實現(xiàn)靶向給藥。最近，阿霉素脂質(zhì)體，及將阿霉素嵌入PEG化的脂質(zhì)體，被成功開發(fā)并被批準(zhǔn)用于用于癌癥的治療。此外，研究發(fā)現(xiàn)，十二烷酰化的阿霉素衍生物具有與阿霉素相當(dāng)?shù)男Я?，疏水性的蒽環(huán)霉素類似物對多藥耐藥細胞的效力大于阿霉素本身、且具有更強的細胞**。而且，膽固醇衍生物因具有高生物相容性及親脂性，常被用作脂質(zhì)體的重要組成部分。
圖一 阿霉素兩類衍生物
因此，在新的研究中，藥物開發(fā)人員使用膽固醇取代衍生法合成了一系列新的阿霉素親脂性衍生物，并對其進行了初步的藥效評價。從結(jié)構(gòu)上看，阿霉素具有羥基和氨基兩種官能團便于化學(xué)修飾。因此，阿霉素的化學(xué)修飾物常被分為兩類（圖一）：1）羥基取代的衍生物（如lipo-dox A、lipo-dox B）；2）糖環(huán)上氨基取代衍生物（如lipo-dox C、lipo-dox D）。
圖二 衍生物4（Lipo-dox A）、6（Lipo-dox B）的合成
對于衍生物4、6的合成，研究人員是采用阿霉素最為初始原料，首先用Fmoc保護氨基得到化合物1，然后與丁二酸酐發(fā)生酯化反應(yīng)得到中間體2；中間體2可以與lipid A或lipid B反應(yīng)分別得到中間體3、5，然后脫去Fmoc保護基，即可得到目標(biāo)衍生物4、6（圖二）。
圖三 衍生物7（（Lipo-dox C）、8（Lipo-dox D）的合成
衍生物7、8的合成如圖三所示，其是利用阿霉素本身含有的氨基直接與lipid A或lipid B形成酰胺鍵得到。
圖四 細胞**實驗
合成得到目標(biāo)衍生物后，研究人員對這些化合物的生物活性進行了初步評價。從圖四、五我們可以看出，帶有裸露氨基的衍生物4（Lipo-dox A）、6（Lipo-dox B）具有較高的腫瘤細胞抑制活性，其活性與阿霉素相當(dāng)，而衍生物7（（Lipo-dox C）、8（Lipo-dox D）基本無抑制活性。
圖五 半數(shù)抑制濃度
值得一提的是，雖然新得到的衍生物4（Lipo-dox A）、6（Lipo-dox B）對腫瘤細胞的抑制活性雖然與阿霉素本身相當(dāng)，但研究人員通過進一步染色實驗發(fā)現(xiàn)，Lipo-dox A及Lipo-dox B進入細胞核的數(shù)量及保留在核內(nèi)的實驗遠大于阿霉素，這主要是因為Lipo-dox A、Lipo-dox B具有更高的親脂性，這一性質(zhì)也預(yù)示著Lipo-dox A、Lipo-dox B的副作用會低于阿霉素。研究人員指出，現(xiàn)有的研究證明Lipo-dox A、Lipo-dox B有著比現(xiàn)有上市藥物阿霉素更好的成藥性，有望發(fā)展成為新型抗腫瘤藥物或其他高副作用抗癌藥物的載體。
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