吡格列酮膀胱癌風險或步羅格列酮之后塵

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作者：藕美來源：CPhI制藥在線

2017-06-12

吡格列酮的膀胱癌風險動物實驗中已經(jīng)確證，臨床試驗結果表明吡格列酮可能存在膀胱癌風險，但具有不確定性。此外，動物研究證明該藥物對胎兒有危害性（致畸或胎兒死亡等），在美國FDA妊娠分級中就列為C級。對于膀胱癌患者、膀胱癌史患者以及孕婦，只有在權衡利弊后方可使用。

吡格列酮為噻唑烷二酮類口服抗糖尿病藥，是一種過氧化物酶體增殖因子激活劑的γ型受體(PPARγ)激動藥，具有高選擇性。其可通過激活脂肪、骨骼肌和肝臟等胰島素作用組織中的PPARγ，從而調節(jié)胰島素應答基因的轉錄，控制葡萄糖的生成、轉運和利用。近期，一項薈萃分析對噻唑烷二酮抗糖尿病藥物--吡格列酮的安全性進行評估，結果顯示可能存在膀胱癌風險，即吡格列酮可能誘導膀胱癌發(fā)生。吡格列酮對于2型糖尿?。ǚ且葝u素依賴性糖尿病，NIDDM）患者，其可與飲食控制和體育鍛煉聯(lián)合以改善和控制血糖。通常吡格列酮可單獨使用，當飲食控制、體育鍛煉和單藥治療不能滿意控制血糖時，它也可與磺脲、****或胰島素合用。但是，吡格列酮的前一代噻唑烷二酮類藥物--羅格列酮就是因為心血管風險早在2013年就于歐洲退市。作為新一代的噻唑烷二酮類藥物，吡格列酮曾因為心血管風險小而避免了厄運，但是，目前剛剛發(fā)現(xiàn)臨床證據(jù)又將其推向了懸崖邊界。

其實，早在1999年的臨床前研究中，吡格列酮關于膀胱癌的風險在雄性大鼠中就已經(jīng)觀察到。但是，在后續(xù)發(fā)布的持續(xù)1年的臨床試驗中，超過1800名接受吡格列酮的患者中沒有發(fā)現(xiàn)膀胱腫瘤。隨后在2006年，兩項隨機臨床試驗中吡格列酮暴露誘發(fā)膀胱癌相關的風險。2010年，美國FDA發(fā)布了一項藥物安全通訊，描述了在北加利福尼亞州 Kaiser Permanente持續(xù)進行10年的吡格列酮和膀胱癌觀察性隊列研究的5年期中期臨床結果。這些結果表明，與吡格列酮相關的膀胱癌風險上升了1.17倍，并且其風險與治療時間長短相關。雖然吡格列酮暴露不超過24個月，膀胱癌風險無顯著性增加；但是，當暴露時間超過24個月后，其風險相關性達到統(tǒng)計學意義，即風險上升至1.44倍?；谶@些數(shù)據(jù)，相關風險提示信息在2011年被添加到藥品說明書中，同時警告膀胱癌患者和膀胱癌史患者使用吡格列酮。從那時起，相繼發(fā)布的各項研究相繼出現(xiàn)新增的和經(jīng)常相互沖突或矛盾的研究數(shù)據(jù)，包括對完成臨床臨床試驗的患者的長期隨訪分析和觀察性研究以及其他觀察研究報告。

例如，PROactive臨床試驗中受試者被隨機分配到吡格列酮組（n = 2605）或安慰劑組（n = 2633），其后主要是出現(xiàn)心血管事件。在2004年11月至2005年1月期間參加最終PROactive訪問的4873名受試者中，73.9％參加了為期10年的觀察性隨訪研究。在進行隨訪研究的患者中，中位隨訪（臨床試驗和觀察期）為12.8年。從2006年開始，前3年臨床試驗期間觀察到的不利于吡格列酮的膀胱癌發(fā)生率（14對5事件，風險比為2.83）。然而，在10年后的觀察性隨訪期間，該結果發(fā)生逆轉（14對21事件，風險比0.65）。合并13年的研究結果后，其結果發(fā)現(xiàn)吡格列酮和膀胱癌之間沒有關聯(lián)（27對26事件，無風險）。由于該研究是隨機盲法，并長期跟蹤隨訪，其為吡格列酮和膀胱癌的關聯(lián)提供了可靠的臨床證據(jù)。

KPNC研究納入了193 099名糖尿病患者，并在進行了為期十年的研究，同時確診了1261例膀胱癌病例。與使用吡格列酮相比，使用吡格列酮與膀胱癌的風險增加無關（風險比1.06）;然而，研究發(fā)現(xiàn)吡格列酮累積使用時間和累積劑量之后，風險估計趨于隨著時間的增加而適度增加，但沒有統(tǒng)計學意義。

PROactive臨床試驗的前3年發(fā)現(xiàn)兩者有關聯(lián)，但在10年隨訪期間結果消失。一個可能的解釋是，吡格列酮與膀胱癌的因果效應取決于其暴露的時間。即糖尿病患者在治療后期停藥后致癌效應可能消失。或者，由于癌癥的發(fā)生與個體的遺傳或環(huán)境易感性相關，吡格列酮治療后期風險的降低，可能是由于風險的患者已經(jīng)在早期發(fā)展為膀胱癌，并退出風險組。

美國FDA審查了接受吡格列酮治療患者膀胱癌風險的額外研究，結果各異。如10年研究未發(fā)現(xiàn)吡格列酮增加膀胱癌風險。另一項隨機對照試驗發(fā)現(xiàn)在試驗階段膀胱癌風險增加，但完成試驗后風險并未持續(xù)。其他研究結果也相互矛盾?？傮w而言，數(shù)據(jù)表明吡格列酮可能與膀胱癌風險增加有關。為此，美國 FDA確定公眾應該了解文獻中的不確定性，同時保留目前關于在膀胱癌患者中使用吡格列酮的警告，并仔細考慮膀胱癌患者的風險和益處。對可能需要長時間評估的惡性腫瘤等安全信號。

含吡格列酮藥物說明書中已包含膀胱癌風險，F(xiàn)DA要求更新說明書以反映上述研究信息，并提醒專業(yè)醫(yī)務人員和患者應注意：專業(yè)醫(yī)務人員不應給予活動性膀胱癌患者吡格列酮，用于有膀胱癌史者應仔細權衡利弊。患者用藥后如出現(xiàn)血尿或尿色變紅、新出現(xiàn)尿意或尿意加劇、尿痛的癥狀和體征應就醫(yī)，因可能與膀胱癌相關。

綜上所述，吡格列酮的膀胱癌風險動物實驗中已經(jīng)確證，臨床試驗結果表明吡格列酮可能存在膀胱癌風險，但具有不確定性。此外，動物研究證明該藥物對胎兒有危害性（致畸或胎兒死亡等），在美國FDA妊娠分級中就列為C級。對于膀胱癌患者、膀胱癌史患者以及孕婦，只有在權衡利弊后方可使用。目前，對于是吡格列酮此類化合物具有風險還是此類藥物的作用靶點具有風險的解釋仍舊是一項具有挑戰(zhàn)性的工作。