中藥新藥研發(fā)是一個漫長而復雜的過程，需要多領域、學科的協(xié)作參與。隨著近年來國家對該領域的日漸重視，中藥新藥研發(fā)從傳統(tǒng)中藥、民間草藥、有效成分、結構改造及仿生合成、代謝產(chǎn)物、關鍵技術等方面均取得了長足的進展[1]，然而，基于中藥材多樣性、復雜性等特征使得其一直存在的藥物質(zhì)量精準預期的瓶頸問題尚未出現(xiàn)令人滿意的解決方案，而北京中醫(yī)藥大學中藥化學團隊提出的構建藥物動力學表征關聯(lián)類藥成分相互作用分析模式（PK-PD-DI）為解決這一難題提供了有效方法，也為中藥新藥創(chuàng)制提供了新思路。
基于PK-PD-DI模式可確定出藥物體系基本特性表征與相關主次藥效成分及其類型、協(xié)同成分及其類型，從而構架出有效物質(zhì)基礎組成，繼而導向有效的藥物制備工藝與質(zhì)量精準控制方法。該團隊具體研究如下:
1）采用東莨菪堿造模致SD大鼠記憶障礙，灌胃給予開心散提取物，取含藥血清；同時采用改良的外翻腸囊法，制備開心散小腸吸收液，測定HPLC特征圖譜，并與開心散提取物HPLC特征圖譜進行對比分析[2]。結果表明：篩選出開心散類藥有效組分中14個化學成分，鑒定了其中的5個特征成分，進而采用血清藥理方法對所篩選的類藥有效組分進行藥效驗證，并進一步建立類藥有效組分特征圖譜，形成基于類藥有效組分特征圖譜的開心散質(zhì)量表征模式。
2）采用HPLC法同時測定遠志中西伯利亞遠志糖A5、西伯利亞遠志糖A6、遠志三酮Ⅲ、3，6'-二芥子酰基蔗糖等4種酚類有效指標性成分含量，結合藥典方法測定遠志中萜類有效指標性成分細葉遠志皂苷含量，基于藥物體系質(zhì)量評價模式對遠志進行有效指標性成分含量及其相對比值的質(zhì)量表征，并對遠志5種有效指標性成分進行關聯(lián)分析[3]。使用非關聯(lián)系數(shù)、非關聯(lián)度、關聯(lián)度等相關概念指標反映與基準飲片質(zhì)量的關聯(lián)性?；谝陨纤幬矬w系的發(fā)現(xiàn)，運用藥物體系質(zhì)量評價模式全面表征遠志質(zhì)量并關聯(lián)分析，綜合精準地評價遠志質(zhì)量優(yōu)劣，為遠志資源篩選、原料質(zhì)量控制及應用提供了依據(jù)，同時亦可為中藥質(zhì)量評價提供方法學借鑒。
3）以藥物體系為基礎，采用所建立的HPLC-PDA分析法測定芎芍方制備物中主要有效指標性成分的含量[4]。基于制備物主要有效指標性成分的含量、含量相對比值、相對量以及出膏率和抗偏頭痛藥效對芎芍方藥物制備物的質(zhì)量進行系統(tǒng)表征，并將質(zhì)量表征結果進行關聯(lián)分析。結果表明，3種芎芍方藥物制備物形式均表現(xiàn)出抗偏頭痛作用，抗偏頭痛作用大小為：富集物＞醇提物＞水提物。通過芎芍方藥物制備物藥學-藥效質(zhì)量表征關聯(lián)分析可知，芎芍方富集物為抗偏頭痛的藥物制備物形式。關聯(lián)藥學-藥效分析得出基于藥物體系的基本組成及其制備得率，提高關鍵有效成分的含量，優(yōu)化組成比例，是提升藥物藥效的關鍵因素。
4）采用所建立的HPLC-DAD分析法測定連翹飲制備物有效指標性成分的含量，體外抗菌作用強度考察采用紙片擴散法，觀察抑菌圈直徑大小的變化；體內(nèi)抗菌作用考察，采用金黃色葡萄球菌的干酵母混懸液，腹腔感染給藥小鼠，觀察小鼠在染菌后7d內(nèi)的死亡率和平均存活時間[5]。結果表明：連翹飲藥物制備物有效指標性成分即梔子苷、升麻素苷、升麻素等的線性關系良好，加樣回收率合格。3種藥物制備物體內(nèi)、外均表現(xiàn)出抗菌作用，作用大小為：富集物＞醇提物＞水提物。連翹飲藥物制備物藥學-藥效質(zhì)量表征關聯(lián)分析可知，富集物中有效指標性成分的含量較高、比例獨特、出膏率較低，藥物用量較小，抗菌作用較強。
5）運用HPLC-PDA法，在酸性和堿性系統(tǒng)下測定紫蘇方不同藥物制備物形式中有效指標性成分黃芩苷、丹酚酸B、迷迭香酸、丹參酮ⅡA、苦參堿和氧化苦參堿的含量[6]?；谟行е笜诵猿煞值暮俊⑾鄬α?、含量相對比值以及出膏率和體內(nèi)外抗菌藥效對紫蘇方藥物制備物的質(zhì)量進行系統(tǒng)表征，并將質(zhì)量表征結果進行關聯(lián)分析。結果表明：紫素芳富集物中6種有效指標性成分的含量較其他制備物形式明顯提高，且成分相對比值更為合理，所組成的藥物體系具有最強的體內(nèi)外抗菌作用。故紫蘇方富集物為藥物制備物形式。
基于該模式（本文沒有列舉出所有該模式下的中藥復方研究過程），該團隊通過對多種不同經(jīng)典方的研究實踐（中藥飲片質(zhì)量表征模式、中藥特征圖譜表征模式、中藥藥物制備關聯(lián)考量及其質(zhì)量表征關聯(lián)評價模式等），成功獲得相關藥物體系及其制備物藥物與關聯(lián)質(zhì)量表征精準預測[7]。在研究中進行藥效所相關的藥學-藥效質(zhì)量表征關聯(lián)分析，得出相關基準制備物及其基準飲片，建立基于有效成分-類型及其質(zhì)量比值的整體質(zhì)量表征體系，并基于基準物（基準飲片）質(zhì)量表征體系作為參比檢定標尺評價飲片質(zhì)量的非關聯(lián)度、關聯(lián)度及其質(zhì)量優(yōu)次與篩選，基于基準物（基準制備物）質(zhì)量表征體系作為參比檢定標尺評價制備物藥物質(zhì)量的優(yōu)次與合格等級。探究出與中藥藥物質(zhì)量特性表征相適應的評價方法與質(zhì)量精準控制模式并予以成功應用，可更加精準、便捷地實現(xiàn)中藥飲片及其制備物藥物質(zhì)量關聯(lián)評價與控制。
綜上所述，針對基于PK-PD-DI模式的相關藥物體系相互交匯融合規(guī)律進行探究，可發(fā)現(xiàn)中藥材親緣藥物學架構規(guī)律與預知新的藥物體系，從而根據(jù)臨床需要，基于藥物體系結合中醫(yī)藥理論及其臨床用藥經(jīng)驗，可特定設計中藥復方藥物組成，并導向選定飲片、有效制備物與質(zhì)量關聯(lián)表征，建立飲片-制備物-藥物關聯(lián)質(zhì)量控制體系，有利于轉化實現(xiàn)中藥藥物產(chǎn)業(yè)化升級，創(chuàng)造出對人類健康更為有利的藥物。
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