據(jù)悉，一種臨床常用的抗抑郁一線處方藥舍曲林，在低濃度狀態(tài)下，可有效抑制腫瘤細(xì)胞DNA修復(fù)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，從而有望使舍曲林“老藥新用”，成為新型腫瘤放化療增敏劑。這項(xiàng)由哈爾濱醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)遺傳實(shí)驗(yàn)室周春水教授團(tuán)隊(duì)組完成的課題，于2017年8月29日凌晨2時(shí)在線發(fā)表于英國(guó)自然出版集團(tuán)下屬腫瘤學(xué)專業(yè)權(quán)威期刊《癌基因》上。
翻譯控制腫瘤蛋白(TCTP)是結(jié)構(gòu)獨(dú)特的小分子蛋白，在乳腺癌、肺癌、肝癌、腸癌等多種癌組織中常常過(guò)度表達(dá)，具有調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)、抗細(xì)胞凋亡、參與應(yīng)激反應(yīng)、調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖和分化、腫瘤逆轉(zhuǎn)等功能。近年來(lái)，TCTP已成了腫瘤靶向治療中的新型重要藥物靶點(diǎn)。為了近一步揭示TCTP在腫瘤細(xì)胞中的分子作用機(jī)制，周春水教授課題組與哈佛醫(yī)學(xué)院細(xì)胞生物系史迪文吉吉教授合作，采用親和蛋白組學(xué)技術(shù)，系統(tǒng)篩查了腫瘤細(xì)胞中潛在的TCTP互作蛋白群，以揭示其功能奧秘。
研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，翻譯控制腫瘤蛋白(TCTP)與多種參與DNA損傷修復(fù)的功能蛋白，特別是和參與同源重組修復(fù)的功能蛋白，有相互作用關(guān)系。敲減腫瘤細(xì)胞中的TCTP蛋白，可導(dǎo)致細(xì)胞同源重組修復(fù)能力受損，同時(shí)使細(xì)胞對(duì)放射線(如伽瑪射線)及DNA損傷抗癌藥物(如依托泊苷)的敏感性增強(qiáng)。從國(guó)外已報(bào)道的TCTP小分子化學(xué)抑制劑中，周春水課題組選取了國(guó)內(nèi)外常用的抗抑郁藥物舍曲林。用低濃度的舍曲林處理TCTP高表達(dá)乳腺癌細(xì)胞后，處理細(xì)胞中TCTP蛋白的豐度顯著降低，處理細(xì)胞對(duì)DNA損傷的敏感性增強(qiáng)，射線照射或DNA損傷藥物作用后，凋亡細(xì)胞的比率明顯增高，提示低濃度舍曲林具有放化療增敏功效。
周春水教授研究組發(fā)現(xiàn)，低濃度舍曲林非但不會(huì)影響細(xì)胞生長(zhǎng)，反而還提供了明顯增敏的“正能量”，顯現(xiàn)了較好的抗腫瘤實(shí)用價(jià)值。從作用機(jī)制角度看，舍曲林可能對(duì)TCTP高水平表達(dá)的腫瘤患者群體有較好增敏效果。但周春水教授亦強(qiáng)調(diào)指出，目前研究結(jié)論均是建立在體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)之上的，而腫瘤組織內(nèi)藥物分布代謝及藥效發(fā)揮均要比體外復(fù)雜得多，舍曲林強(qiáng)化腫瘤療效尚需進(jìn)一步臨床實(shí)驗(yàn)性治療加以驗(yàn)證和優(yōu)化。
該課題合作成員、哈醫(yī)大附屬第二醫(yī)院伽瑪?shù)吨委熤行闹魅?、腫瘤放療專家張金偉主任醫(yī)師指出，本研究亮點(diǎn)在于發(fā)現(xiàn)舍曲林能夠降低細(xì)胞內(nèi)的TCTP蛋白水平，抑制DNA修復(fù)能力，進(jìn)而增進(jìn)了腫瘤放化療敏感性。由于舍曲林是常用一線處方藥，無(wú)需經(jīng)過(guò)復(fù)雜漫長(zhǎng)的臨床前期測(cè)試審批，醫(yī)生和腫瘤病人均可隨時(shí)嘗試應(yīng)用。
該課題組另一合作成員、哈醫(yī)大腫瘤醫(yī)院腫瘤化療專家劉寶剛主任醫(yī)師評(píng)價(jià)說(shuō)，過(guò)去已有不少研究證實(shí)：在較高使用濃度時(shí)，舍曲林本身就能抑制腫瘤細(xì)胞增殖，引發(fā)細(xì)胞死亡，但其選擇性差，毒副反應(yīng)重，實(shí)用價(jià)值低。然而在現(xiàn)有常規(guī)抗抑郁劑量下，舍曲林毒副作用輕微，既能夠發(fā)揮細(xì)胞增敏功效，又可以緩解腫瘤患者的抑郁和焦慮情緒，是一舉兩得、一箭雙雕的安全有效藥物。
對(duì)此，周春水教授和臨床專家建議說(shuō)，在放療前或?qū)嵤〥NA損傷類抗癌藥物化療之前，醫(yī)生和病人均可以嘗試采用合理劑量及療程的舍曲林，再施以放療或藥物化療，部分患者可能會(huì)產(chǎn)生出人意料的臨床療效。
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