抗腫瘤藥物奧拉帕尼的心肌保護作用

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作者：朱笑添來源：CPhI制藥在線

2017-11-02

奧拉帕尼是全新的口服聚二磷酸腺苷核糖聚合酶抑制藥，化學名為1-(環(huán)丙甲?；?-4-[5-[(3,4-二氫-4-氧代-1-酞嗪基)甲基]-2-氟苯甲酰]哌嗪。由英國生物技術制藥公司創(chuàng)制，后經(jīng)美國阿斯利康公司收購后繼續(xù)研制開發(fā)

　　奧拉帕尼是全新的口服聚二磷酸腺苷核糖聚合酶抑制藥，化學名為1-(環(huán)丙甲酰基)-4-[5-[(3,4-二氫-4-氧代-1-酞嗪基)甲基]-2-氟苯甲酰]哌嗪。由英國生物技術制藥公司創(chuàng)制，后經(jīng)美國阿斯利康公司收購后繼續(xù)研制開發(fā)，先后獲得歐盟醫(yī)藥局和美國食品藥品管理局優(yōu)先審查資格，分別于2014年12月18日和2014年12月19日批準上市，商品名 LynparzaTM ，用于治療婦女與 BRCA 基因缺陷相關的晚期卵巢癌。在美國和歐盟已被批準膠囊劑上市，片劑正在全球包括美國、歐盟、澳大利亞、巴西、加拿大、以色列、日本、俄羅斯和韓國等開展Ⅲ期臨床試驗以進一步確證奧拉帕尼的臨床療效，并計劃擴大適應證，用于治療乳腺癌、胃癌和胰　腺癌。

　　全球每年有超過500例兒童心臟移植病例，其中1歲到10歲的占37%左右，在小于10歲的兒童中復雜先天性心臟病占移植病因的56%，兒童心臟移植是復雜先天性疾病重要治療方法之一。國內(nèi)報道最小年齡的心臟移植受體為8歲。心臟移植術是否成功與術后藥物的方案及藥物血藥濃度也密切相關?？谷毖俟嘧⒌男募”Ｗo藥物和抗免疫排斥藥物的研制一直是研究者不斷探索的難點。

　　最新的一項研究將奧拉帕尼用來對抗心臟移植后的心肌再灌注損傷，研究者主要是基于奧拉帕尼的作用位點即聚二磷酸腺苷核糖聚合酶設計了此實驗。聚二磷酸腺苷核糖聚合酶涉及正常細胞動態(tài)平衡，如DNA轉錄，細胞周期調(diào)節(jié)和DNA修復。聚二磷酸腺苷核糖聚合酶在一些急慢性心肌損傷中都發(fā)揮了一定作用，因此這項國外的研究通過心肌細胞實驗以及大鼠心臟移植模型檢驗了奧拉帕尼的心肌保護作用。

　　此項實驗包括細胞實驗和動物實驗部分，細胞實驗將H9c2胚胎鼠心肌細胞使用空白試劑或奧拉帕尼10μM預處理，然后加入過氧化氫或葡萄糖氧化酶干預，MTT比色法檢測細胞活力，免疫印跡法檢測聚二磷酸腺苷核糖聚合酶及其產(chǎn)物。動物實驗對 Lewis 鼠施行異體心臟移植，受體鼠實驗組使用10 mg kg-1劑量的奧拉帕尼，通過Millar導管監(jiān)測移植心臟的左心室功能，qPCR檢測多基因表達。結果顯示奧拉帕尼阻斷了聚二磷酸腺苷核糖聚合酶生成，減少了過氧化氫引起的H9c2心肌細胞死亡，但是對長期慢性的葡萄糖氧化酶引起的氧化損傷，并不能減少心肌細胞死亡。在心臟移植鼠，奧拉帕尼處理組大鼠的左心室收縮和舒張功能都有所改善，心肌細胞中的c-jun，caspase-12，過氧化氫酶和超氧化物酶含量下降。

　　這篇報道說明了奧拉帕尼可以保護大鼠心肌細胞，對抗氧化應激損傷，改善心臟移植初期心肌收縮力。揭示了抗腫瘤藥物奧拉帕尼的新功效，證實了奧拉帕尼在心臟移植中的潛在功能，為藥物研發(fā)提供了新選擇。