2017年全球類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎藥物市場(chǎng)仍在增長(zhǎng)，研發(fā)也聚焦到TNF-a抑制劑生物類似物，抗IL-6藥物和JAK抑制劑開發(fā)上，尤其是在市場(chǎng)份額貢獻(xiàn)的美國市場(chǎng)。

       每月關(guān)鍵事件：

       二月

       歐洲批準(zhǔn)Celltrion的Truxima (Rituxan biosimilar) 用于RA；

       歐洲批準(zhǔn)Eli Lilly的Olumiant (baricitinib)用于中重度RA 。

       三月

       歐洲批準(zhǔn)Amgen的Amjevita (Humira biosimilar) 用于RA 。

       四月

       Eli Lilly的Olumiant (baricitinib) 獲歐洲NICE通過后，卻被美國FDA拒絕，被要求提供更多的關(guān)于劑量和風(fēng)險(xiǎn)的臨床數(shù)據(jù)，公司表示將在2018年1月前向美國FDA重新提交上市申請(qǐng)；

       FDA批準(zhǔn)Samsung Bioepis的Renflexis (Remicade biosimilar) 用于RA。

       五月

       FDA批準(zhǔn)Sanofi/Regeneron的 Kevzara (sarilumab) 用于中重度RA。

       六月

       歐洲批準(zhǔn)Sanofi/Regeneron的Kevzara (sarilumab) 用于中重度RA；

       歐洲批準(zhǔn)Sandoz的 Erelzi (Enbrel biosimilar) 用于RA；

       歐洲批準(zhǔn)Sandoz的Rixathon (Rituxan biosimilar)用于RA；

       AbbVie的upadacitinib在名為SELECT-NEXT三期試驗(yàn)，15mg 和30mg 用于不應(yīng)答于常規(guī)抗風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎疾病緩解化藥的中重度RA患者，均達(dá)到所有主要終點(diǎn)。

       七月

       Merck的Renflexis在美國上市，且價(jià)格是Remicade價(jià)格的75%；

       日本批準(zhǔn)Eli Lilly的Olumiant (baricitinib) 用于RA；

       日本批準(zhǔn)Daiichi-Sankyo的Pralia (denosumab) 用于RA 相關(guān)的骨侵蝕。

       八月

       歐洲批準(zhǔn)Biogen的Imradli (Humira biosimilar) 用于RA；

       FDA批準(zhǔn)Beohringer Ingelheim的Cyltezo (Humira biosimilar) 用于RA。

       九月

       AbbVie的upadacitinib在名為III SELECT-BEYOND三期試驗(yàn)，15mg和30mg用于不應(yīng)答于常規(guī)抗風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎疾病緩解生物藥的中重度RA患者，均達(dá)到所有主要終點(diǎn)；

       日本批準(zhǔn)Sanofi/Regeneron的Kevzara (sarilumab) 用于中重度RA。

       十月

       強(qiáng)生在經(jīng)歷7月合作開發(fā)方GSK因公司戰(zhàn)略調(diào)整放棄了sirukumab共同開發(fā)權(quán)，8月因安全問題考慮FDA拒絕其上市請(qǐng)求的波折后，決定終止sirukumab 用于RA的全球開發(fā)。

       十一月

       歐洲批準(zhǔn)Boehringer Ingelheim的Cyltezo(Humira biosimilar) 用于RA。

       十二月

       AbbVie的upadacitinib在第一個(gè)名為III SELECT-MONOTHERAPY三期試驗(yàn)，15mg和30mg對(duì)比甲氨蝶呤的中重度RA患者，達(dá)到所有主要終點(diǎn)。

       三 大 事 件

       RA生物類似藥競(jìng)爭(zhēng)激烈，暫時(shí)無法撼動(dòng)修美樂美國市場(chǎng)

       從2012年至2016年，修美樂始終位于暢銷藥品名單前列，2016年全球銷售額達(dá)到了160億美元。Humira是繼Remicade和Enbrel之后，獲得FDA批準(zhǔn)的第三種TNF抑制劑類藥物。

       2009年頒布的“生物制品價(jià)格競(jìng)爭(zhēng)與創(chuàng)新法案”（BPCIA）提供了一套解決圍繞生物仿制藥與原研藥專利糾紛的程序，稱之為“專利舞蹈”（Patent Dance）。原研藥與生物仿制藥制造商之間需要通過至少兩輪訴訟或和解過程來完成專利信息的交換。

       2016年2月，艾伯維和安進(jìn)開始進(jìn)行專利舞蹈，雙方通過談判后確定了10項(xiàng)專利作為第一輪訴訟的專利清單。

       這10項(xiàng)專利信息包括以下部分：

       劑型專利

       延長(zhǎng)產(chǎn)品生命期的最關(guān)鍵部分，Abbive在2011-2015年申請(qǐng)了很多劑型專利，就是為了延長(zhǎng)2016年過期的核心專利。最關(guān)鍵的是No. 8,916,157，781 和041都是157同族專利，其中781和041是在50mg/ml濃度下的特別組成有機(jī)酸和羧酸鹽，為更好的皮下注射而改進(jìn)申請(qǐng)的，但157囊括的范圍更廣，從20-150mg/ml濃度劑型，所以Amgen即使能繞過前兩個(gè)，也很難繞過更廣的157。

       生產(chǎn)技術(shù)專利

       Amgen作為生物制藥先驅(qū)者，選擇的5個(gè)專利都選擇的其有豐富經(jīng)驗(yàn)的生產(chǎn)技術(shù)方面，當(dāng)然Abbive不打無準(zhǔn)備的仗，其在修美樂的生產(chǎn)技術(shù)方面一直在投入創(chuàng)新。Amgen和Abbive分別選取的945和964專利，雖然都是與細(xì)胞系生產(chǎn)阿達(dá)木單抗培養(yǎng)基組分有關(guān)，但945主要是方法和組分以提高細(xì)胞培養(yǎng)的蛋白表達(dá)，不包括過程；而964涵蓋了檢測(cè)和控制阿達(dá)木單抗培養(yǎng)基組分分批補(bǔ)料過程，而目前能繞過這生產(chǎn)方法只有現(xiàn)在還沒有在大批量單抗生產(chǎn)中運(yùn)用的連續(xù)生產(chǎn)技術(shù)，這就是使得更難繞過964的專利。Amgen還選取的666，434，645專利都是對(duì)945技術(shù)上的改進(jìn)。

       使用方法專利

       適應(yīng)癥上的挑戰(zhàn)， AbbVie選取的693專利是修美樂用于銀屑病，在適應(yīng)癥方面的專利非顯而易見性，即創(chuàng)新性很容易收到生物類似物的挑戰(zhàn)，這是保持疾病市場(chǎng)份額的最關(guān)鍵的專利。

       在這場(chǎng)專利舞蹈，最終在2017年9月28日雙方達(dá)成和解， AbbVie將授予Amgen修美樂在一些國家的非獨(dú)占性許可，這一許可從2018年10月16日在大部分歐洲國家生效，2023年1月31日在美國生效，比專利過期提早一些。當(dāng)然Amgen需支付使用費(fèi)，具體數(shù)額未公布。這次和解也為生物類似物挑戰(zhàn)首開先河，對(duì)兩家公司來說也是雙贏。

       強(qiáng)生的Sirukumab中止開發(fā)，給了同為IL-6受體抑制劑賽諾菲/再生元的Kevzara更多機(jī)會(huì)

       在此之前Sirukumab曾被寄予厚望，本有可能成為第一個(gè)IL-6受體抑制劑用于RA，但是由于在臨床試驗(yàn)中出現(xiàn)多名患者在Sirukumab組的死亡，從FDA告知文件中看，從臨床試驗(yàn)結(jié)果比較RA生物藥的死亡風(fēng)險(xiǎn)。

       Sirukumab已經(jīng)有兩個(gè)抗IL-6抗體上市并無安全性優(yōu)勢(shì)，在FDA拒絕批準(zhǔn)后強(qiáng)生也放棄了開發(fā)，在此之前GSK也在Sirukumab上寄予厚望，眼看就能在北美利潤(rùn)豐厚的市場(chǎng)分得一杯羹的時(shí)候退出合作，還是比較少見的。

       JAK 抑制劑在RA市場(chǎng)中增長(zhǎng)

       Tofacitinib美國和歐洲化合物專利2020年會(huì)過期，但是后面仍有Galapagos的filgotinib, Astellas的peficitinib和AbbVie的upadacitinib準(zhǔn)備進(jìn)入。因?yàn)橹挥屑s30%的RA患者在生物藥治療后能完全緩解，大部分中重度患者在停藥后出現(xiàn)惡化，加上相對(duì)于生物制藥更方便的服藥方式，JAK抑制劑的市場(chǎng)空間的擴(kuò)大。

       但Tofacitnib美國說明書相對(duì)于歐洲批準(zhǔn)的說明書適用人群較小，將不耐受與一或多種用于不應(yīng)答于常規(guī)抗風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎疾病緩解藥物限制為只用于患者不應(yīng)答于甲氨蝶呤治療。雖然已上市的兩個(gè)JAK抑制劑已經(jīng)在與甲氨蝶呤頭對(duì)頭用于早期RA患者中顯示優(yōu)效，但目前美國可能希望看到更多上市后證據(jù)以考慮JAK抑制劑是否可以取代甲氨蝶呤一線治療的地位。