2017年全球類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎藥物市場(chǎng)仍在增長(zhǎng)，研發(fā)也聚焦到TNF-a抑制劑生物類(lèi)似物，抗IL-6藥物和JAK抑制劑開(kāi)發(fā)上，尤其是在市場(chǎng)份額貢獻(xiàn)的美國(guó)市場(chǎng)。

       每月關(guān)鍵事件：

       二月

       歐洲批準(zhǔn)Celltrion的Truxima (Rituxan biosimilar) 用于RA；

       歐洲批準(zhǔn)Eli Lilly的Olumiant (baricitinib)用于中重度RA 。

       三月

       歐洲批準(zhǔn)Amgen的Amjevita (Humira biosimilar) 用于RA 。

       四月

       Eli Lilly的Olumiant (baricitinib) 獲歐洲NICE通過(guò)后，卻被美國(guó)FDA拒絕，被要求提供更多的關(guān)于劑量和風(fēng)險(xiǎn)的臨床數(shù)據(jù)，公司表示將在2018年1月前向美國(guó)FDA重新提交上市申請(qǐng)；

       FDA批準(zhǔn)Samsung Bioepis的Renflexis (Remicade biosimilar) 用于RA。

       五月

       FDA批準(zhǔn)Sanofi/Regeneron的 Kevzara (sarilumab) 用于中重度RA。

       六月

       歐洲批準(zhǔn)Sanofi/Regeneron的Kevzara (sarilumab) 用于中重度RA；

       歐洲批準(zhǔn)Sandoz的 Erelzi (Enbrel biosimilar) 用于RA；

       歐洲批準(zhǔn)Sandoz的Rixathon (Rituxan biosimilar)用于RA；

       AbbVie的upadacitinib在名為SELECT-NEXT三期試驗(yàn)，15mg 和30mg 用于不應(yīng)答于常規(guī)抗風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎疾病緩解化藥的中重度RA患者，均達(dá)到所有主要終點(diǎn)。

       七月

       Merck的Renflexis在美國(guó)上市，且價(jià)格是Remicade價(jià)格的75%；

       日本批準(zhǔn)Eli Lilly的Olumiant (baricitinib) 用于RA；

       日本批準(zhǔn)Daiichi-Sankyo的Pralia (denosumab) 用于RA 相關(guān)的骨侵蝕。

       八月

       歐洲批準(zhǔn)Biogen的Imradli (Humira biosimilar) 用于RA；

       FDA批準(zhǔn)Beohringer Ingelheim的Cyltezo (Humira biosimilar) 用于RA。

       九月

       AbbVie的upadacitinib在名為III SELECT-BEYOND三期試驗(yàn)，15mg和30mg用于不應(yīng)答于常規(guī)抗風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎疾病緩解生物藥的中重度RA患者，均達(dá)到所有主要終點(diǎn)；

       日本批準(zhǔn)Sanofi/Regeneron的Kevzara (sarilumab) 用于中重度RA。

       十月

       強(qiáng)生在經(jīng)歷7月合作開(kāi)發(fā)方GSK因公司戰(zhàn)略調(diào)整放棄了sirukumab共同開(kāi)發(fā)權(quán)，8月因安全問(wèn)題考慮FDA拒絕其上市請(qǐng)求的波折后，決定終止sirukumab 用于RA的全球開(kāi)發(fā)。

       十一月

       歐洲批準(zhǔn)Boehringer Ingelheim的Cyltezo(Humira biosimilar) 用于RA。

       十二月

       AbbVie的upadacitinib在第一個(gè)名為III SELECT-MONOTHERAPY三期試驗(yàn)，15mg和30mg對(duì)比甲氨蝶呤的中重度RA患者，達(dá)到所有主要終點(diǎn)。

       三 大 事 件

       RA生物類(lèi)似藥競(jìng)爭(zhēng)激烈，暫時(shí)無(wú)法撼動(dòng)修美樂(lè)美國(guó)市場(chǎng)

       從2012年至2016年，修美樂(lè)始終位于暢銷(xiāo)藥品名單前列，2016年全球銷(xiāo)售額達(dá)到了160億美元。Humira是繼Remicade和Enbrel之后，獲得FDA批準(zhǔn)的第三種TNF抑制劑類(lèi)藥物。

       2009年頒布的“生物制品價(jià)格競(jìng)爭(zhēng)與創(chuàng)新法案”（BPCIA）提供了一套解決圍繞生物仿制藥與原研藥專(zhuān)利糾紛的程序，稱(chēng)之為“專(zhuān)利舞蹈”（Patent Dance）。原研藥與生物仿制藥制造商之間需要通過(guò)至少兩輪訴訟或和解過(guò)程來(lái)完成專(zhuān)利信息的交換。

       2016年2月，艾伯維和安進(jìn)開(kāi)始進(jìn)行專(zhuān)利舞蹈，雙方通過(guò)談判后確定了10項(xiàng)專(zhuān)利作為第一輪訴訟的專(zhuān)利清單。

       這10項(xiàng)專(zhuān)利信息包括以下部分：

       劑型專(zhuān)利

       延長(zhǎng)產(chǎn)品生命期的最關(guān)鍵部分，Abbive在2011-2015年申請(qǐng)了很多劑型專(zhuān)利，就是為了延長(zhǎng)2016年過(guò)期的核心專(zhuān)利。最關(guān)鍵的是No. 8,916,157，781 和041都是157同族專(zhuān)利，其中781和041是在50mg/ml濃度下的特別組成有機(jī)酸和羧酸鹽，為更好的皮下注射而改進(jìn)申請(qǐng)的，但157囊括的范圍更廣，從20-150mg/ml濃度劑型，所以Amgen即使能繞過(guò)前兩個(gè)，也很難繞過(guò)更廣的157。

       生產(chǎn)技術(shù)專(zhuān)利

       Amgen作為生物制藥先驅(qū)者，選擇的5個(gè)專(zhuān)利都選擇的其有豐富經(jīng)驗(yàn)的生產(chǎn)技術(shù)方面，當(dāng)然Abbive不打無(wú)準(zhǔn)備的仗，其在修美樂(lè)的生產(chǎn)技術(shù)方面一直在投入創(chuàng)新。Amgen和Abbive分別選取的945和964專(zhuān)利，雖然都是與細(xì)胞系生產(chǎn)阿達(dá)木單抗培養(yǎng)基組分有關(guān)，但945主要是方法和組分以提高細(xì)胞培養(yǎng)的蛋白表達(dá)，不包括過(guò)程；而964涵蓋了檢測(cè)和控制阿達(dá)木單抗培養(yǎng)基組分分批補(bǔ)料過(guò)程，而目前能繞過(guò)這生產(chǎn)方法只有現(xiàn)在還沒(méi)有在大批量單抗生產(chǎn)中運(yùn)用的連續(xù)生產(chǎn)技術(shù)，這就是使得更難繞過(guò)964的專(zhuān)利。Amgen還選取的666，434，645專(zhuān)利都是對(duì)945技術(shù)上的改進(jìn)。

       使用方法專(zhuān)利

       適應(yīng)癥上的挑戰(zhàn)， AbbVie選取的693專(zhuān)利是修美樂(lè)用于銀屑病，在適應(yīng)癥方面的專(zhuān)利非顯而易見(jiàn)性，即創(chuàng)新性很容易收到生物類(lèi)似物的挑戰(zhàn)，這是保持疾病市場(chǎng)份額的最關(guān)鍵的專(zhuān)利。

       在這場(chǎng)專(zhuān)利舞蹈，最終在2017年9月28日雙方達(dá)成和解， AbbVie將授予Amgen修美樂(lè)在一些國(guó)家的非獨(dú)占性許可，這一許可從2018年10月16日在大部分歐洲國(guó)家生效，2023年1月31日在美國(guó)生效，比專(zhuān)利過(guò)期提早一些。當(dāng)然Amgen需支付使用費(fèi)，具體數(shù)額未公布。這次和解也為生物類(lèi)似物挑戰(zhàn)首開(kāi)先河，對(duì)兩家公司來(lái)說(shuō)也是雙贏。

       強(qiáng)生的Sirukumab中止開(kāi)發(fā)，給了同為IL-6受體抑制劑賽諾菲/再生元的Kevzara更多機(jī)會(huì)

       在此之前Sirukumab曾被寄予厚望，本有可能成為第一個(gè)IL-6受體抑制劑用于RA，但是由于在臨床試驗(yàn)中出現(xiàn)多名患者在Sirukumab組的死亡，從FDA告知文件中看，從臨床試驗(yàn)結(jié)果比較RA生物藥的死亡風(fēng)險(xiǎn)。

       Sirukumab已經(jīng)有兩個(gè)抗IL-6抗體上市并無(wú)安全性?xún)?yōu)勢(shì)，在FDA拒絕批準(zhǔn)后強(qiáng)生也放棄了開(kāi)發(fā)，在此之前GSK也在Sirukumab上寄予厚望，眼看就能在北美利潤(rùn)豐厚的市場(chǎng)分得一杯羹的時(shí)候退出合作，還是比較少見(jiàn)的。

       JAK 抑制劑在RA市場(chǎng)中增長(zhǎng)

       Tofacitinib美國(guó)和歐洲化合物專(zhuān)利2020年會(huì)過(guò)期，但是后面仍有Galapagos的filgotinib, Astellas的peficitinib和AbbVie的upadacitinib準(zhǔn)備進(jìn)入。因?yàn)橹挥屑s30%的RA患者在生物藥治療后能完全緩解，大部分中重度患者在停藥后出現(xiàn)惡化，加上相對(duì)于生物制藥更方便的服藥方式，JAK抑制劑的市場(chǎng)空間的擴(kuò)大。

       但Tofacitnib美國(guó)說(shuō)明書(shū)相對(duì)于歐洲批準(zhǔn)的說(shuō)明書(shū)適用人群較小，將不耐受與一或多種用于不應(yīng)答于常規(guī)抗風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎疾病緩解藥物限制為只用于患者不應(yīng)答于甲氨蝶呤治療。雖然已上市的兩個(gè)JAK抑制劑已經(jīng)在與甲氨蝶呤頭對(duì)頭用于早期RA患者中顯示優(yōu)效，但目前美國(guó)可能希望看到更多上市后證據(jù)以考慮JAK抑制劑是否可以取代甲氨蝶呤一線(xiàn)治療的地位。