新聞事件
今天《自然藥物發(fā)現(xiàn)》雜志發(fā)表一篇由哈佛大學醫(yī)學院兩位學者撰寫的文章，介紹當前激酶抑制劑藥物研發(fā)趨勢、面臨挑戰(zhàn)、以及業(yè)界解決這些問題的技術(shù)革新?，F(xiàn)在激酶抑制劑開始從腫瘤向其它疾病擴張、在腫瘤內(nèi)部也從傳統(tǒng)的受體激酶向更廣泛的如轉(zhuǎn)錄激酶擴展。激酶抑制劑的主要問題包括病人耐藥速度較快、靶點確證技術(shù)難度大、化合物選擇性差等。針對這些難題業(yè)界的技術(shù)創(chuàng)新包括尋找更多與不可逆抑制劑反應(yīng)的絲氨酸、開發(fā)蛋白降解誘導(dǎo)劑如PROTAC、使用DEL化合物庫等。在選擇性鑒定方面多種技術(shù)最近幾年得到廣泛應(yīng)用，如KiNative、Kinobeads、TPP（CETSA的一個應(yīng)用）等。
藥源解析
激酶是的蛋白家族之一，人體有518個激酶，催化蛋白、脂類磷酸化。磷酸是極性的基團之一，多數(shù)生物物質(zhì)加上磷酸后理化性質(zhì)會發(fā)生巨大變化，生命過程利用這個類似烽火臺的化學反應(yīng)傳播信息。繼格力維2001年上市后現(xiàn)在已有38個激酶抑制上市，但除了JAK抑制劑外絕大多數(shù)都是腫瘤藥物。主要原因是1/3的蛋白組可能被磷酸化，但是這些激酶的結(jié)合腔卻十分相似，選擇性抑制其中一個非常困難。這如同用斧頭刮胡子，精度不太匹配。
這個選擇性問題在臨床上表現(xiàn)為毒副作用較大，在藥物開發(fā)過程中也令靶點確證十分困難。這兩個因素都把激酶抑制劑限制在腫瘤領(lǐng)域。腫瘤患者因為生命受到威脅需要被迫承受毒副作用，而腫瘤藥物開發(fā)因為活性比較容易觀察（細胞增長速度）所以即使選擇性差也可能比較可靠地優(yōu)化先導(dǎo)物。但是激酶顯然不僅與腫瘤有關(guān)，事實上絕大多數(shù)重要疾病可能都與激酶活性異常有關(guān)，所以提高激酶抑制劑選擇性、完善腫瘤以外疾病靶點確證和激酶藥物優(yōu)化體系意義重大。
提高選擇性的一個策略是利用蛋白降解技術(shù)如PROTAC。這個技術(shù)因為涉及生物過程比較復(fù)雜，不是與目標蛋白結(jié)合就能降解這個蛋白，所以即使選擇性很差的化合物變成PROTAC后也可能選擇性很好。另一個策略是利用深度搜索化學空間的新技術(shù)如DEL，作者再次提到了葛蘭素著名的RIPK1抑制劑。第三個策略是利用不可逆抑制。這有點令人難以理解因為不可逆抑制劑的臭名就來自脫靶副作用。但是因為不可逆抑制劑類似PROTAC需要兩個步驟（結(jié)合、反應(yīng)），所以增加了優(yōu)化選擇性的空間。另外作者舉一個軟藥例子也比較有趣。這個不可逆抑制劑很快被降解失活，所以與目標蛋白反應(yīng)以后就被代謝了，增加了選擇性。
測定選擇性也是一個技術(shù)障礙，因為測定一個化合物與一個特定蛋白結(jié)合容易、但測定與幾萬個蛋白的結(jié)合則是完全不同的問題。現(xiàn)在激酶內(nèi)部選擇性的鑒定技術(shù)有兩大類。一是直接測量每個激酶亞組代表性激酶活性，然后外推到整個激酶家族。二是蛋白捕捉，即用一個與所有激酶結(jié)合的探針分子與目標分子競爭，然后測量哪些激酶的探針分子沒有被目標分子取代。激酶以外的選擇性更復(fù)雜，現(xiàn)在細胞內(nèi)蛋白變性溫度（CETSA）是最成熟的技術(shù)，化合物進入細胞后與蛋白結(jié)合、參與結(jié)合的蛋白變性溫度會升高，所以可以在真實細胞環(huán)境內(nèi)測量藥物對所有表達蛋白的選擇性。
靶點確證因為化合物選擇性通常較差很難得到可靠結(jié)論，而全新靶點的生物功能也未知因素很多。這造成一個蛋、雞死循環(huán)，即使你的化合物已經(jīng)選擇性好到可以治病也很難被現(xiàn)在的優(yōu)化系統(tǒng)發(fā)現(xiàn)、尤其是非腫瘤藥物。多數(shù)靶點發(fā)現(xiàn)來自基因?qū)W研究，雖然RNA敲低、DNA敲除技術(shù)也存在選擇性問題，但至少對激酶來說比化合物通常還好一點。一個關(guān)鍵問題是這些技術(shù)降低的是整個蛋白濃度，而化合物只抑制其催化功能。如果致病原因是一個激酶的催化外功能如與其它蛋白的結(jié)合，那么你化合物再好也不可能重復(fù)基因?qū)W研究結(jié)果。一個辦法是用誘導(dǎo)蛋白降解技術(shù)把整個蛋白降解，但這個技術(shù)現(xiàn)在還在嬰兒期。對于純抑制劑開發(fā)現(xiàn)在有一個叫做失活蛋白敲入技術(shù)用于靶點確證，即把天然蛋白敲除、但加入一個沒有催化活性但保留其它性質(zhì)的代替激酶。如果這種動物對抗某個疾病，則該激酶抑制劑有效可能性很大。激酶抑制劑藥物路在何方？提高選擇性、改善優(yōu)化體系。
合作咨詢
肖女士
021-33392297
Kelly.Xiao@imsinoexpo.com
2006-2025 上海博華國際展覽有限公司版權(quán)所有（保留一切權(quán)利）
滬ICP備05034851號-57
