新型的COX-2抑制劑AZGH101重磅出世

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作者：小藥迷來源：CPhI制藥在線

2018-03-26

沙希德·貝赫什提大學(xué)醫(yī)學(xué)院的Seyed Mohsen Foroutan團(tuán)隊(duì)通過一系列的前期生化實(shí)驗(yàn)，尋找到一種新型的藥物AZGH101，這種新的酮洛芬衍生物抑制乙酰膽堿酯酶的效果比酮洛芬大大約10倍，而且選擇性指數(shù)（COX-1 /COX-2抑制效力）與后者相比也有較大改善。

什么是COX抑制劑？它是用來治療什么疾病的？看到處于臨床前研究中的新藥AZGH101可能會(huì)發(fā)出這樣的疑問。

COX，即環(huán)加氧酶，它生物學(xué)上的功能主要是將人體內(nèi)的脂肪酸轉(zhuǎn)化成人體必需脂肪酸-花生四烯酸，激活后續(xù)生物反應(yīng)，最后合成前列腺素（PGs）。PGs在人體中是炎癥、疼痛的反應(yīng)因子。因此，抑制COX的合成，就會(huì)減少PGs的合成，起到抗炎、止痛的醫(yī)學(xué)治療效果。

目前臨床上常用的COX抑制劑，也常常的稱之為解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥，即非甾體類抗炎藥（NSAID），主要有芬必得、萘普生、吲哚美辛、吡羅昔康、酮咯酸。傳統(tǒng)的NSAID具有選擇性和非選擇性之分。因?yàn)槿梭w的COX有三種同工酶，分別是COX-1，COX-2和COX-3。選擇性的NSAID是選擇主要抑制一種同工酶而發(fā)揮作用。另外，COX-1的生理功能主要是保護(hù)人體的胃腸粘膜，COX-2在巨噬細(xì)胞中參與炎癥過程，COX-3與COX-1的作用類似，但是在其受到抑制的時(shí)候，具有解熱效果。

沙希德·貝赫什提大學(xué)醫(yī)學(xué)院的Seyed Mohsen Foroutan團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)傳統(tǒng)的選擇性COX抑制劑或多或少有心血管副作用，如已經(jīng)退出市場(chǎng)的羅非考昔、伐地考昔；同時(shí)，COX-2被抑制后，能夠降低結(jié)直腸癌、乳腺癌和肺癌發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，預(yù)防骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生，延緩阿爾茨海默病的進(jìn)展。于是該團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)并合成了新的選擇性COX-2抑制劑。通過一系列的前期生化實(shí)驗(yàn)，尋找到一種新型的藥物AZGH101（圖1）。這種新的酮洛芬衍生物抑制乙酰膽堿酯酶的效果比酮洛芬大大約10倍，而且選擇性指數(shù)（COX-1 /COX-2抑制效力）與后者相比也有較大改善。因此，團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步評(píng)估了該藥品的藥代動(dòng)力學(xué)特征。

AZGH101的化學(xué)結(jié)構(gòu)

圖1 AZGH101的化學(xué)結(jié)構(gòu)

首先合成出AZGH101樣品，用LCMS檢測(cè)器結(jié)構(gòu)式的正確性，用UV和HPLC檢測(cè)其純度（圖2），達(dá)到99%以上，然后進(jìn)行后續(xù)的熔點(diǎn)、水溶性、氧化穩(wěn)定性檢測(cè)等理化性質(zhì)實(shí)驗(yàn)和半衰期、血漿分配率等藥代動(dòng)力學(xué)檢測(cè)（表1）。

AZGH101純度檢測(cè)，左圖：UV；右圖：HPLC

圖2 AZGH101純度檢測(cè)，左圖：UV；右圖：HPLC

同時(shí)，實(shí)驗(yàn)為了研究其半衰期等指標(biāo)，在雌鼠和雄鼠中，同時(shí)進(jìn)行了檢測(cè)（圖3）。

研究中的理化試驗(yàn)實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明AZGH101是一種親脂體，藥代動(dòng)力學(xué)的研究結(jié)果表明該藥品在Wistar大鼠體內(nèi)生理數(shù)據(jù)沒有性別差異，為了更好的說明藥品的藥理學(xué)性質(zhì)，還需要在其他的動(dòng)物體內(nèi)進(jìn)一步的驗(yàn)證其毒副作用和藥動(dòng)學(xué)，為以后用于市場(chǎng)奠定數(shù)據(jù)基礎(chǔ)。

參考文獻(xiàn)：

Hoda Bahmanof , Simin Dadashzadeh，et.al. Physicochemical, Stress Degradation Evaluation and Pharmacokinetic Study of AZGH101; a New Synthesized COX2 Inhibitor after I.V. and Oral Administration in Male and Female Rats[J]. Iranian Journal of Pharmaceutical Research ,2018, 1(17): 115-123.

作者簡(jiǎn)介：小藥迷，碩士，藥物制劑專業(yè)，長(zhǎng)期關(guān)注國內(nèi)外新藥的研究和開發(fā)、藥學(xué)藥師相關(guān)國家政策，希望從事藥學(xué)領(lǐng)域相關(guān)的市場(chǎng)工作。

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