人工智能和生物制藥正進入它們各自的黃金時代，大量的新技術和新概念也在制藥行業(yè)中被提到，但藥物化學家與有機合成設計小分子技術不再被人所需要了么？人工智能如AlphaGo一般在棋類游戲中一樣，在有機合成鄰域徹底打倒了人類？

       在DeepTech深科技等公眾號瘋狂宣傳下，筆者試圖用問答的形式，盡量細述藥研行業(yè)目前所需的技術發(fā)展趨勢，以及眾多公眾號報道中對3月自然期刊上《Planning chemical syntheses with deep neural networks and symbolic AI 》這篇文章偏面引用的情況。

       2018年3月制藥界大牛聯(lián)名發(fā)文題目為《Organic synthesis provides opportunities to transform drug discover》的文章。

       聯(lián)名發(fā)文者是：

       輝瑞制藥的藥物化學家Anthony Wood和David C Blakemore;

       葛蘭素史克制藥公司的藥物化學家Ian Churcher；

       現(xiàn)供職于BenevolentBio公司歐洲的人工智能輔助藥物研發(fā)公司；

       Astex Therapeutics公司（利用"計算藥物發(fā)現(xiàn)引擎"進行腫瘤藥物開發(fā)）的藥物學家David C. Rees；

       羅氏制藥藥物化學家Andrew W. Thomas；

       阿斯利康制藥公司的IMED生物技術部高級總監(jiān)兼腫瘤化學全球主管David Wilson；

       問題1：現(xiàn)在我們藥物研發(fā)是在如何進行工作的呢？

       David Wilson："如下圖所示

       制藥界投資合成一個或者一系列分子結構一般從生物學假說的相關性開始，起初的藥物分子結構價值是處于的，在這個階段我們通過大量的合成篩選分子庫來去除沒有生物活性的結構（第一個箭頭曲線段），將有活性的分子結構進行官能團優(yōu)化活性（第二個箭頭曲線），當這個階段結束后我們可以找到1個或幾個活性的分子進入臨床階段（第三個箭頭曲線）如果臨床有效它最終將成為藥物在市場上銷售。

       問題2：在生物大分子藥占領市場的時代，有機化學或小分子化學在未來是不被需要的學科么？

       Anthony Wood："相反我們覺得遠遠還不夠，盡管學術界進行了幾十年的開創(chuàng)性研究，但是有機合成方法學仍舊是藥物研發(fā)項目的瓶頸，我們需要克服它們才能使得新的方法學在藥物研發(fā)中廣泛運用。"

       我們來看一下創(chuàng)新方法學對藥物研發(fā)的相互關系：

       1. 有機合成的進度是藥物研發(fā)中的限速因素

       2. 行業(yè)中復雜分子是否能被合成，對創(chuàng)新方法學研究的持續(xù)投資是必須的

       我們?nèi)云惹行枰暮铣杉夹g如下：

       A. 藥物分子通常含有胺基，N-雜環(huán)基團，這需要更多的合成方法來'容忍'這些結構，高收率的雜環(huán)合成以及在無保護基的情況下片段的連接，仍舊是方法學的重大難題。

       例如：紅色圓圈標注的就是化合物的含氮原子部分，這些部分要么缺乏保護基保護，要么在一些反應體系中不穩(wěn)定，這都需要開發(fā)更多的方法學的反應來容忍它們，使其在各類反應體系中不被干擾。

       而這張圖是一些已被納入藥物分子的重要分子單元結構，我們期待更多的與它們相關反應的方法學報道

       B. C-H活化，雜環(huán)上的遠程選擇性取代，C-X和C-C鍵的形成，發(fā)表的新方法學需要有更廣泛的底物適用性。

       C-H活化以及成型藥物分子上的基團修飾是重點，它的優(yōu)點是可以避免我們?yōu)槊總€目標分子去設計一條反應路線。

       雜環(huán)基團的上的基團引入是另一個重點，如何在多個相似基團上進行區(qū)域性單獨激活的選擇性修飾（引入甲基，氟原子或小分子基團）的方法學仍舊是新的挑戰(zhàn)。尤其含氟取代基能非常好的調(diào)節(jié)藥物的代謝和親和性能，芳香雜環(huán)的含氟取代基反應一直非常受重視。

       如：Shiozaki及其同事所描述的含氟聚糖酶的抑制劑開發(fā)中遇到的問題

       如下圖：

       這個藥物分子的F是在起始原料中引入了經(jīng)過5步反應得到了最終產(chǎn)物

       但是我們更希望看到一個更全面的方法學，使底物通過SP2和SP3機理直接在不同的位置氟化。

       另一個假設的例子是：如何將-Me，-OMe,-CH2OH,-NH2,-OH,-CF3,-CHF2選擇性的插入到復雜分子的目標位置。

       我們用上圖的藥物分子Aripiprazole舉例，該化合物修飾最近被發(fā)表，作者通過C-H活化在二氯苯環(huán)部分引入了三氟甲基，以及使用光催化氧化反應將哌 啶 環(huán)直接氧化為二酮哌 啶 環(huán)。

       C. 在藥物XIAP（X連鎖凋亡抑制蛋白）合成中發(fā)現(xiàn)的我們需要開發(fā)更多脂肪族含氮雜環(huán)的反應類型，如哌嗪，四氫呋喃，四氫吡咯等結構。

       如上圖：底物中哌嗪的兩個-CH2-都要進行基團修飾引入甲基與亞甲基甲氧基，但是反應難度往往使得，我們選擇重頭合成一個含有取代基的哌嗪環(huán)，但是如果可以在哌嗪環(huán)上直接插入，這將縮短反應步驟提高合成效率。

       如上圖：在這樣的底物環(huán)上直接引入甲基或者甲氧基都是一個非常低效的合成過程，以至于這樣的結構往往在藥研項目最后收尾階段才會去做，這樣的進度往往影響了初期藥物篩選的活性評估工作。

       D. 隨著小分子與蛋白質(zhì)，RNA，寡糖研究領域的學科交叉，在生物大分子上做出高選擇性的骨架修飾的反應方法學建立變得尤其迫切。

       上圖是個大的DNA編碼庫，修飾這么長鏈的氨基酸大分子的反應溶劑是水，而且DNA在酸性條件下穩(wěn)定性非常差，這就需要我們開發(fā)出以水為溶劑的合成方法學。從藥物研發(fā)角度來看小分子參與的生物大分子的修飾非常關鍵，特別是在天然肽殘基上的引入，連接物需要進行高特異性選擇性反應。但一端是易溶于有機溶劑的藥物小分子，另一端是水溶性的生物大分子，這在反應均向性與選擇性上給有機合成提出了挑戰(zhàn)，Sharpless教授的"點擊化學"在這方面已經(jīng)有所突破。

       藥物化學家在進行150左右道爾頓的生物大分子上進行小分子化合物的引入研究，通過X-RAY晶體衍射，我們發(fā)現(xiàn)在具有特殊C-H鍵位置上引入額外的非天然肽殘基對生物活性的提高非常有幫助。

       E. C-C鍵活化中催化劑成本和**問題

       雖然目前C-C結構在偶聯(lián)中被開發(fā)的很完美，但是Pd催化劑仍舊昂貴很多偶聯(lián)需要使用碘化物不利于原子經(jīng)濟。

       比如上圖： 鎮(zhèn)痛消炎藥物氟比洛芬合成，鎳催化劑顯示出了廉價有效的優(yōu)勢，缺點是鎳金屬的**仍舊難以回避，如何進一步提高原子經(jīng)濟性和降低工藝**單雜，尋找到可替代的綠色化學方法一直是行業(yè)努力的方向。

       問題3：目前產(chǎn)學結合的現(xiàn)狀是？能簡單介紹一下嗎？

       Anthony Wood："目前制藥界需要依靠學術界的創(chuàng)新力和人才輸送，學術界既開創(chuàng)新的方法學又為制藥界培養(yǎng)有機合成學科的學生。產(chǎn)學結合有多種形式，包括聯(lián)合發(fā)表學術期刊，達成商業(yè)合作等。

       近年來其中比較矚目的機構有：

       普林斯頓大學和默克公司合作的普林斯頓-默克催化中心：https://chemistry.princeton.edu/research-facilities/merck-catalysis-center

       美國選擇性C-H功能化研究中心：http://www.nsf-cchf.com/index.htm

       牛津大學生物醫(yī)學和生物綜合博士生培訓中心：http://www.oxfordsynthesiscdt.ox.ac.uk

       制藥行業(yè)非常重視分享新方法學的通用經(jīng)驗以及改善方法學局限性的經(jīng)驗交流，我們希望多國學術機構的跨學科的競爭合作變得更加平凡，最終出現(xiàn)全球聯(lián)動的巨型項目，如：大型量子對撞機或人類基因組學計劃這樣的體量。

       問題4：近年來迅猛發(fā)展的人工智能呢？蒙特卡洛法和神經(jīng)網(wǎng)絡正在進入藥物合成領域？

       有機分子逆合成設計由偉大的化學家Elias James Corey提出的，由目標分子逆推合成出更簡單的片段加以拼接。但目前計算機輔助逆合成程序如Chematica等，仍舊很慢且提供的結果并不理想。

       人類化學家設計特點是是優(yōu)先考慮最可行的合成方法，但是那些設計反應的策略并不會全部奏效。一般原因可能是分子空間位阻或基團受到吸電子給電子效應的影響，以及設計者對反應機理不完全理解或不理解分子架構的情況。這是阻礙人類化學家最終得到目標分子化合物的障礙。

       計算機輔助程序Chematica等雖然可以幫助化學家更快的找到合成路線，但是它并沒有擴展到令化學家信服的水準，簡單的從反應數(shù)據(jù)庫中提取合成方法，已經(jīng)被批評為粗放和缺乏"化學智慧"。

       今年已經(jīng)有不少研究小組使用蒙特卡洛樹，擴展策略網(wǎng)絡與篩選網(wǎng)絡結合，使計算機可以預先選擇最有希望成功的合成反應步驟，這些程序都是針對有機化學方法學中已發(fā)表的反應進行開發(fā)。該方法依靠學習反應合成規(guī)則和使用啟發(fā)式算法，差不多比Chematica方法要快上30倍。

       神經(jīng)網(wǎng)絡模仿了專家在設計路線上的直覺決策，在有希望成功的方向上進行啟發(fā)式搜索。但不幸的是人工智能的分類系統(tǒng)必須通過成功和失敗雙向訓練，才能明白如何從中發(fā)現(xiàn)高收益反應，在通過使用Reaxys數(shù)據(jù)庫做模擬時，AI發(fā)現(xiàn)關于失敗反應的報道很少，這些隱含信息的缺失是目前影響該系統(tǒng)進化的一個大問題。

       上圖反應是由人工智能自己設計的，藍色和紅色標記是其'思考'后決定的反應切斷點，這個過程只花費5.4秒，與最終文獻報道一致，體現(xiàn)出人工智能設計快速高效的一面。

       但是到了人機對抗實驗時情況變得非常有趣

       反應設計中人類化學家和AI為了得到化合物5使用了2條不同的合成路線以及不同的初始底物。

       人工智能選擇了Seyferth-Gilbert增碳反應，它使用了 不常用的Ohira-Bestmann試劑。

       但人類化學家則選擇了多2個碳鏈的底物使用格氏反應和脫保護來得到化合物5.

       然后從化合物5到目標化合物，人類和人工智能的選擇都保持一致。

       雖然人工智能選擇的合成路線也合理，但是這并非常規(guī)使用的化學合成反應，由于底物選擇上的不同，以及不考慮保護基的簡化反應物的內(nèi)在邏輯策略，暴露出了使用AI啟發(fā)式搜索思考出的合成路線的缺點。路線1在人類逆合成策略中會被批評為典型的路線設計錯誤，因此AI仍舊需要花費大量時間由人類專家在策略選擇上持續(xù)進行訓練升級。

       目前人工智能遇到的3大挑戰(zhàn)導致其難以開發(fā)出更強大的啟發(fā)性算法：

       1. 無法對什么是人類化學家口中的一條好的合成路線下定義

       2. 人工智能希望簡化合成步驟和中間化合物，所以會出現(xiàn)一些一鍋法反應，但是AI機理避免保護基的保護與脫保護策略可能在反應設計中是有很好收益的。

       3.需要解決人工智能對底物解構的選擇'本能的'會向極簡靠攏和催化劑的選擇未能考慮有效性與易得性。

       總體來說AI未來在能顯著提高尋找先導化合物反應設計的有效率。人工智能將會對化合物的設計有很好的輔助，該技術在提高合成新分子的效率和降低成本方面的潛力巨大。

       但目前的發(fā)展情況告訴我們一切新興技術只是剛起步，AI完全取代人類也并非如想象中那么簡單。

       相關資料：Nature Chemistry volume 10, pages383-394 (2018)

       Nature volume 555, pages 604-610 (29 March 2018)

       Angewandte chemie.Volume55, Issue44.October 24, 2016.Pages

       13650-13657

       Science 26 Jan 2018:Vol. 359, Issue 6374, pp. 429-434

       作者簡介：陳斌，復旦藥學院研究生，研究方向：天然產(chǎn)物活性成分的藥物分析方法學建立，天然藥物的質(zhì)量控制研究，發(fā)表《多種生產(chǎn)工藝對市售門冬氨酸鉀鎂注射制劑質(zhì)量影響的評價》。

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