研究發(fā)現(xiàn)丙型肝炎病毒逃逸天然免疫反應的新機制

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來源：上海巴斯德所

2018-06-05

在該項研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)HCV感染能夠激活肝細胞中TLR3介導的干擾素信號通路，但是病毒編碼的NS4B蛋白可以通過促進TRIF蛋白的降解來抑制TLR3介導的干擾素反應。

5月22日，國際學術(shù)期刊PLOS Pathogens 在線發(fā)表了中國科學院上海巴斯德研究所鐘勁課題組的研究論文：Hepatitis C virus NS4B induces the degradation of TRIF to inhibit TLR3-mediated interferon signaling pathway。

丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV)是慢性肝病的主要致病因素之一，它能夠通過逃逸宿主的免疫防御系統(tǒng)來建立持續(xù)性感染，最終導致肝硬化和肝癌。HCV的病原相關(guān)分子模式（PAMP）可以被RLR（RIG-I樣受體）和TLR3（Toll 樣受體3）識別，HCV阻斷RLR信號通路已有較多研究，其NS3/4A蛋白酶切割MAVS/VISA以及NS4B蛋白作用于STING來逃逸RLR信號通路。但是HCV對TLR3信號通路的作用研究較少。TLR3是天然免疫中重要的模式識別受體(PRRs)家族成員之一，可以特異性地識別病毒雙鏈RNA，并通過接頭蛋白TRIF來激活下游干擾素信號通路，誘發(fā)宿主天然免疫反應。HCV是否調(diào)控TLR3信號通路以及相關(guān)的分子機制是領(lǐng)域亟待解決的重要問題之一。

在該項研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)HCV感染能夠激活肝細胞中TLR3介導的干擾素信號通路，但是病毒編碼的NS4B蛋白可以通過促進TRIF蛋白的降解來抑制TLR3介導的干擾素反應。進一步的機制研究發(fā)現(xiàn)caspase8是NS4B促進TRIF蛋白降解的關(guān)鍵分子。HCV感染或者NS4B蛋白的單獨表達均可激活caspase8并導致TRIF蛋白降解。caspase8的敲除可以顯著抑制HCV感染中TRIF蛋白的降解，并且增強TLR3介導的干擾素反應。該研究結(jié)果揭示了一種HCV逃逸宿主天然免疫系統(tǒng)的新機制，為深入研究HCV建立持續(xù)性感染的機制提供了新線索。

該項研究工作主要由上海巴斯德所與上海科技大學聯(lián)合培養(yǎng)博士研究生梁軼莎與曹學智在研究員鐘勁的指導下共同完成。該研究得到了國家自然科學基金委、科技部“973”項目等的經(jīng)費支持。

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