基因泰克DiCE聯手尋找高難靶點小分子藥物

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來源：美中藥源

2018-06-06

基因泰克宣布將與DiCE Molecules合作開發(fā)小分子藥物。根據協議，DiCE將獲得一定首付和各種里程金，但具體金額都沒有公開。

基因泰克宣布將與DiCE Molecules合作開發(fā)小分子藥物。DiCE的技術平臺是DNA編碼化合物庫(DEL)合成、指導演化、組合化學的復合體，從幾億到上十億的化合物開始、利用獨特優(yōu)化系統號稱可以為任何靶點找到類藥配體。這個合作主要研究現在公認的非成藥靶點。根據協議，DiCE將獲得一定首付和各種里程金，但具體金額都沒有公開。

藥源解析

DiCE 是斯坦福大學Pehr Harbury教授于2013年創(chuàng)建的新技術公司，主要利用DEL技術搜索化學空間，為困難靶點尋找小分子配體。去年已經與賽諾菲簽訂了5年、最多12個靶點的合作計劃，獲得5000萬首付和潛在每個靶點1.8億各種里程金(總額可達23億)。昨天是第二次與大藥廠合作。

第一代DEL只是用DNA作為一個條形碼記錄每個化合物的合成歷史。這與其它條形碼、如不同長度的烷烴沒有本質區(qū)別，但因為DNA可以通過PCR放大所以反應可以用很少量反應物、因此DEL庫可以非常大，上10億的庫并不困難。后來David Liu等人利用DNA的互補雙鏈不僅標記反應物、還可以作為模板控制哪些反應物參加反應。Liu創(chuàng)建了Ensemble并與多家大藥廠合作開發(fā)困難靶點藥物，但今年宣布解散。DEL到目前為止的成功據我所知是葛蘭素的RIP抑制劑。這個發(fā)現不僅利用了DEL，而且還有很多其它最前沿的藥物化學技術，值得大家學習一下(這里)。找到的RIP抑制劑選擇性和其它性質在激酶抑制劑里確實非常優(yōu)秀。

DiCE的平臺雖然細節(jié)很少，但號稱是加上篩選壓力和遺傳變異機制。選擇壓力比較容易想象，所有篩選平臺都要找到個別“適者”、多數情況下就是與靶標蛋白結合的化合物，然后淘汰絕大多數不合時宜的化合物。DiCE的平臺是多輪DEL合成。所謂遺傳大概是指保留苗頭化合物的需要性質，變異則應該是改變分子的某個模塊。和天然蛋白只有20個氨基酸不同，DEL的模塊可以遠遠多于20個。這個過程也可能重復合成第一代化合物庫里面已經包括的化合物，但更系統的SAR可以增加篩選準確性(去除假陽性、回收假陰性)。

DEL可以在更廣闊化學空間更高效篩選先導物，但適合DEL的化學反應是有限的、每個化學反應可以買到的起始原料是有限的。DEL涵蓋的空間很大、但對尋找新藥不一定最重要。雖然很多技術號稱可以合成天然產物類似物，但多數只能合成簡單的分子類型，DiCE似乎還只能合成多肽類似物。當然更重要的障礙是篩選壓力(即優(yōu)化系統)。優(yōu)化指標現在還基本是一本糊涂賬，我們即不知道哪些性質候選藥物需要有、也不知這些萬里挑一的化合物有哪些致命隱私。對于抗體藥物選擇性可以比較可靠地假設已經合格，但小分子藥物城府要深得多，經常在關鍵時刻才交代脫靶活性。雖然GSK的RIP1抑制劑說明DEL可能非常有用，但Ensemble的倒閉也說明DEL也只是諸多技術中的一個。

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