今日，專注于發(fā)現和開發(fā)用于罕見神經肌肉疾病的精準基因藥物的生物醫(yī)藥公司Sarepta Therapeutics宣布，全美兒童醫(yī)院（Nationwide Children’s Hospital）的Jerry Mendell博士公布了來自1/2a期基因療法臨床試驗的積極初步結果。該研究評估了AAVrh74.MHCK7.micro-Dystrophin在杜氏肌營養(yǎng)不良癥（DMD）患者中的療效。
DMD是一種漸進性肌肉萎縮癥，該疾病主要影響男性，因為導致疾病的基因存在于X染色體上，男性只有一個X染色體，因此只有一個DMD等位基因，倘若這個基因存在缺陷就有可能患病。據統(tǒng)計，在發(fā)達國家大約有5萬名男性兒童和少年患有該病。DMD基因編碼的是dystrophin蛋白，該蛋白主要存在于骨骼肌和心肌細胞中，也在神經細胞中有表達，它是肌肉細胞行使健康功能所必需的。DMD目前無法治愈，患者平均預期壽命只有26歲左右。對于這些患者，延長預期壽命是最迫切的醫(yī)療需求。
為了從根本上治療DMD，Mendell博士與Louise Rodino-Klapac博士合作，根據經驗優(yōu)化了AAVrh74.MHCK7。其優(yōu)勢包括：
AAVrh74載體可以穩(wěn)健地遞送至全身骨骼、膈肌和心肌，而不會混雜穿過血腦屏障，這使其成為治療神經肌肉疾病的理想候選物。
作為恒河猴衍生的AAV載體，AAVrh74在現有早期臨床研究中表現出比其他人類AAV載體更低的免疫原性率。
MHCK7啟動子在心臟中有強健的表達能力，這對于患有肺或心臟并發(fā)癥的DMD患者至關重要。在臨床前模型中，micro-dystrophin在心臟中的表達高達骨骼肌中的120％。
該基因療法設計用于維持血影蛋白樣重復序列2和3，這對維持dystrophin蛋白的保護功能非常重要。
此次公布的在前三名患者中的初步數據如下：
通過免疫組織化學測量，所有患者均顯示轉導的micro-dystrophin有穩(wěn)健表達，且適當地定位于肌肉肌膜。通過micro-dystrophin陽性纖維百分比測量的平均基因表達是76.2％，與正常對照相比，纖維的平均強度是74.5％。
通過Western blot測量，所有治療后活檢均顯示出強烈的micro-dystrophin水平。與使用Sarepta方法的正常組相比，其平均值為38.2％。而與按照全美兒童量化Sarepta方法調整了脂肪和纖維化組織的正常組相比，其平均值為53.7％。
在患者中測量到每個細胞核有平均1.6個載體拷貝，與觀察到的高micro-dystrophin表達水平一致。
所有患者的血清肌酸激酶（CK）水平均顯著降低，在第60天CK平均降低超過87％。CK是與肌肉損傷相關的酶，DMD患者均會表現出高水平的CK。事實上，顯著升高的CK常被用作DMD的初步診斷工具，然后再進行確認性基因檢測。
“作為一家遺傳醫(yī)學公司，我們的目標是與世界領先的醫(yī)生和科學家合作，將科學發(fā)現推向臨床，最終實現深度改善并延長DMD患者及其他罕見、致命疾病患者的生命，”Sarepta的總裁兼首席執(zhí)行官Doug Ingram博士說：“自從1986年發(fā)現dystrophin蛋白的基因以來，科學家、醫(yī)生、患者支持者和生物技術生態(tài)系統(tǒng)不知疲倦地尋找恢復或取代該蛋白的方法，從傷害和早逝中拯救那些患有DMD的男孩。如果這些結果在更多的患者、研究、測量和時間點上得到證實，那么它將代表我們在目標方向的巨大飛躍。”
Mendell博士補充道：“在我職業(yè)生涯的49年里，我一直在尋找一種可以顯著降低CK水平，并產生顯著水平的抗肌萎縮蛋白的療法。雖然這些數據是早期和初步的，但如果這些結果持續(xù)存在，并在其他患者中得到證實，那么它們將代表DMD治療領域前所未有的進展。我期待在臨床研究中治療更多的患者，以便為DMD患者提供必要的數據，從而顯著改變疾病進程。”
“多年來，Parent Project Muscular Dystrophy（PPMD）一直對DMD基因療法的潛力感興趣。在2017年初研發(fā)的關鍵時刻，在令人驚嘆的患者群體的幫助和支持下，我們很高興能夠為Mendell博士和Rodino-Klapac博士的這一重要項目提供資金。能達到這一時刻是令人難以置信的，我們感謝Sarepta在推進這一療法上的投資和合作。盡管這些還處于早期階段，我們仍然需要充分了解基因療法的全部潛力，但這些最初的信號令人鼓舞。我們仍然希望這將為DMD帶來可行的治療。”PPMD創(chuàng)始總裁兼首席執(zhí)行官Pat Furlong女士說。
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