LifeSciVc是業(yè)內(nèi)的知名博客。近日，Rodin Therapeutics的首席執(zhí)行官Adam Rosenberg先生在博客上發(fā)表了一篇文章，稱盡管存在一系列負 面 消息，但神經(jīng)科學發(fā)展整體上是向前進的，特別是在阿茲海默病的研究中，出現(xiàn)越來越多的機理，越來越有效的轉(zhuǎn)化工具和新的監(jiān)管舉措。我們不應該停止開發(fā)阿茲海默病的蛋白靶標療法，如淀粉樣蛋白和tau；而是應該找到合適的患者并且長期地早期干預，延緩癥狀的發(fā)作或進展。今日，藥明康德微信團隊也為大家編譯了這篇文章，與各位同仁共勉。
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阿茲海默病臨床試驗失敗的消息幾乎每月，有時候是每周都出現(xiàn)，例如verubecestat、azeliragon、以及solanezumab。
不幸的是，這只是其中一些代表......失敗的案例還有更多。
如果這么多失敗的黑暗中還有一線光明，那就是：我們可以從先前的臨床開發(fā)中學習，因為它們大部分是由高素質(zhì)的研究人員和臨床醫(yī)生完成的真實數(shù)據(jù)。
此外，新的生物學和化學理念正在向前推進，新的臨床前和臨床工具正在開發(fā)和驗證，最近的監(jiān)管聲明表明了解阿茲海默病臨床開發(fā)中的獨特挑戰(zhàn)。
轉(zhuǎn)化工具
早期的生物標志物對神經(jīng)科學的突破至關重要。并非所有生物標志物都是平等的，它們也不是同等重要的。例如，開腦淀粉樣蛋白PET示蹤劑的重要突破已被用于診斷患者，臨床試驗患者招募和跟蹤藥物反應。這對于改進和評估淀粉樣蛋白的療法非常有幫助。然而，到目前為止，減少淀粉樣蛋白斑塊并沒有轉(zhuǎn)化為對患者的益處（譯者注：前不久，一項研究讓我們看到了希望）。
可以肯定的是，生物標記物沒有官方“驗證”的黃金標準，不同機制的支持者通常會認為不同的標記物是最相關的。鑒于阿茲海默病和其他形式的失智癥的異質(zhì)性，可能需要一組標記物，而不是單一的預測標記物。
為此，美國國立衛(wèi)生研究院，學術界和工業(yè)界正在合作利用新技術和分析能力來推進和驗證新的生物標志物，這些生物標志物將超越靶標，并顯示出與癥狀和疾病生物學更緊密相關的功能性、藥效學效應。這里舉幾個例子：
NIH AMP-AD計劃
Neurofilament輕鏈和Quanterix Simoa技術
神經(jīng)影像學，如SV2a和線粒體復合物-1
CSF水平的突觸蛋白
我所在的公司Rodin Therapeutics正在努力實現(xiàn)這一目標，研究一種新型PET掃描方法來測量人腦中的突觸密度。這些突觸連接對記憶和學習至關重要；我們正在開發(fā)藥物以加強這些連接并改善突觸恢復能力，我們相信這將顯著改善神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者的日常生活。
機制多樣性
生物醫(yī)藥行業(yè)長期過度投資淀粉樣蛋白假說，排除其他機制。我們需要一種更加多樣化，具有成本效益的方法，優(yōu)先考慮能給患者帶來有意義和持續(xù)利益潛力的治療策略，而不需要那么昂貴的大型試驗。
這種觀點仍然成立，只是最近因為多種藥物機制的試驗都未能達到關鍵臨床終點而得以加強。
這不僅僅是以Rodin公司為中心的觀點。除了突觸恢復能力之外，其他方法——例如靶向神經(jīng)炎癥或線粒體功能障礙——可以利用越來越有效的生物標志物，在追求“對癥”臨床開發(fā)路徑的同時產(chǎn)生持久效應的潛力。
數(shù)據(jù)顯示，研究人員似乎正在走向多樣化。BioCentury估計，絕大多數(shù)阿茲海默病的后期臨床試驗都涉及“廣泛開發(fā)的靶標，包括淀粉樣蛋白，tau蛋白或膽堿能通路蛋白”，但目前至少有一半的阿茲海默病臨床前研究項目針對的是新機制。
工業(yè)界和風險投資界似乎也在變化。僅舉兩個例子：
2015年啟動的失智癥發(fā)現(xiàn)基金投資的新研究，僅資助非淀粉樣蛋白項目
AbbVie的基礎神經(jīng)科學中心成立于2016年，專注于tau，蛋白質(zhì)穩(wěn)定，神經(jīng)炎癥和神經(jīng)再生
與生物標志物一樣，單一治療干預不太可能解決所有類型的失智癥；不同的患者和不同的疾病階段將需要不同的治療，通常是組合。機制多樣性是我們最終能夠為神經(jīng)科醫(yī)生提供解決此類復雜疾病的唯一途徑。
監(jiān)管舉措和其他適應癥
FDA現(xiàn)在似乎承認阿茲海默病研究和開發(fā)中的獨特挑戰(zhàn)，并且最近顯示出一些靈活性：例如，F(xiàn)DA正在考慮將實驗性療法能改變患者大腦的生物學功能（例如，減少有毒蛋白質(zhì)生成，或者是改善突觸健康或神經(jīng)炎癥標志物）的證據(jù)作為衡量療效的標準。
當實驗性阿茲海默病藥物達到兩個關鍵終點——改善認知和日常功能時，F(xiàn)DA也可能在目前的批準要求下表現(xiàn)出靈活性，特別是在早期患者人群中。歐洲藥品管理局也宣布了自己的一套準則，計劃于2018年9月1日生效。
最后，雖然不能直接治療阿茲海默病，但值得注意的是，其他疾病領域的臨床和監(jiān)管成功應該能夠促進整個神經(jīng)科學領域的發(fā)展，特別是神經(jīng)系統(tǒng)疾病的并發(fā)癥。最近由Sage Therapeutics提交的新藥（NDA）申請和強生（Johnson＆Johnson）es**的3期數(shù)據(jù)就是很好的例子。兩者都適用于治療不同形式的抑郁癥，這些抑郁癥與阿茲海默病一樣，近幾十年來幾乎沒有什么治療創(chuàng)新。
向前進
所有這些并不代表我們應該停止開發(fā)阿茲海默病的蛋白靶標療法，如淀粉樣蛋白和tau。我們不應該。找到合適的患者或疾病的基因突變原因——并且長期早期干預——可能會延緩癥狀的發(fā)作或進展。我非常希望能夠?qū)崿F(xiàn)這個目標。
然而，無論我們?nèi)绾斡行У剡M行早期診斷和干預，不幸的是，總會出現(xiàn)某種類型的癥狀性失智癥患者。臨床開發(fā)的失敗也可能繼續(xù)出現(xiàn)。
盡管存在一系列負 面消 息，但神經(jīng)科學發(fā)展整體上是向前進的，特別是在阿茲海默病的研究中，出現(xiàn)越來越多的機理，越來越有效的轉(zhuǎn)化工具和新的監(jiān)管舉措?，F(xiàn)在我們需要采取下一步措施，將新的想法和技術轉(zhuǎn)化為治療方法，為數(shù)百萬急需我們幫助的患者，醫(yī)療人員和家庭帶來有意義的改變。
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