2018年8月，歐盟委員會(huì) (European Commission)批準(zhǔn)了枸櫞酸托法替尼(Tofacitinib)的一項(xiàng)新臨床適應(yīng)癥 ，主要包括治療成人中度至重度活動(dòng)性潰瘍性結(jié)腸炎疾病。本次批準(zhǔn)托法替尼的治療方案為首次口服劑量10毫克，隨后5毫克或10毫克每次，每天兩次，并要求至少持續(xù)維持治療8 周。此次批準(zhǔn)的托法替尼是第一個(gè)被批準(zhǔn)用于潰瘍性結(jié)腸炎的JAK 抑制劑。
潰瘍性結(jié)腸炎是一種原因不明的慢性非特異性腸道炎癥性疾病，病變局限于大腸黏膜及黏膜下層。病變多位于乙狀結(jié)腸和直腸，也可延伸至降結(jié)腸，甚至整個(gè)結(jié)腸。病程漫長(zhǎng)，常反復(fù)發(fā)作。本病見(jiàn)于任何年齡，但20～30歲最多見(jiàn)。在此之前，中度至重度活動(dòng)性潰瘍性結(jié)腸炎的主要治療藥物是柳氮磺胺吡啶、水楊酸制劑，如艾迪莎、美沙拉嗪等，無(wú)有效的針對(duì)性的治療藥物。此病歐美發(fā)達(dá)地區(qū)發(fā)病率高于亞洲國(guó)家，但已有的研究發(fā)現(xiàn)，亞洲國(guó)家隨著生活水平的提高，發(fā)病率逐年上升。飲食結(jié)構(gòu)的改變，尤其是蛋奶制品、肉類(lèi)食品的攝入增加，可能導(dǎo)致發(fā)病率增加。例如，日本戰(zhàn)后經(jīng)濟(jì)高速增長(zhǎng)，其發(fā)病率增加15 倍。該病如果長(zhǎng)期不愈則可導(dǎo)致患結(jié)腸癌的風(fēng)險(xiǎn)急劇增加。潰瘍性結(jié)腸炎屬于炎癥性腸病范疇，是全球性消化內(nèi)科的常見(jiàn)疑難病之一。目前，我國(guó)潰瘍性結(jié)腸炎發(fā)病率逐年增高，仍舊無(wú)法徹底治愈。
枸櫞酸托法替尼由輝瑞公司原研，2012年美國(guó)FDA批準(zhǔn)托法替尼治療對(duì)氨甲喋呤無(wú)足夠應(yīng)答或不能耐受的中度至重度活動(dòng)性類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎成人患者的治療。就藥理作用機(jī)制而言，托法替尼一種新型的在研口服蛋白酪氨酸激酶（JAK）抑制劑。通過(guò)抑制JAK通路-細(xì)胞內(nèi)在類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中發(fā)揮顯著作用的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。JAKs是胞內(nèi)酶?jìng)鬟f信號(hào)，產(chǎn)生細(xì)胞因子或與細(xì)胞膜上生長(zhǎng)因子受體相互作用。JAK激酶，是一個(gè)細(xì)胞內(nèi)非受體酪氨酸激酶家族，介導(dǎo)細(xì)胞因子產(chǎn)生的信號(hào)，并通過(guò)JAK-STAT信號(hào)通路傳遞下去。JAK/STAT信號(hào)通路是一條由多種免疫相關(guān)的細(xì)胞因子受體刺激的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，這些因子包括白介素類(lèi) ( 如IL-2～7，IL-9，IL-10，IL-15，IL-21 等) 、干擾素類(lèi) ( 包括IFN-α，IFN-β，IFN-γ等)，其在參與免疫調(diào)節(jié)、免疫細(xì)胞增 殖等生物學(xué)過(guò)程中起關(guān)鍵作用。因此，抑制了JAK通路，可能導(dǎo)致人體內(nèi)多種免疫激活通路抑制，從而發(fā)揮包括此次新獲批的臨床適應(yīng)癥疾病的治療效果。
此次托法替尼在治療腸炎中新適應(yīng)癥的拓展，為自身免疫疾病臨床治療方案開(kāi)拓了新的治療視角，將成為炎性腸炎治療發(fā)展史上的一個(gè)重要里程碑。此外，托法替尼作為一種小分子化合物，同樣面臨專(zhuān)利懸崖，其化合物專(zhuān)利將于2020年到期，晶型專(zhuān)利于2022年到期。托法替尼新穎的作用機(jī)制，方便的給藥途徑，明顯的療效，即將到期的專(zhuān)利，可以預(yù)見(jiàn)不久的將來(lái)，大量廉價(jià)仿制藥的上市將為我國(guó)廣大的患者帶來(lái)福音。
參考文獻(xiàn)：
[1] Weisshof R, Golan MA, Yvellez OV, et al. The use of tofacitinib in the treatment of inflammatory bowel disease[J]. Immunotherapy, 2018, 10(10): 837-849.
[2] Danese S, D'Amico F, Bonovas S, et al. Positioning Tofacitinib in the Treatment Algorithm of Moderate to Severe Ulcerative Colitis[J]. Inflammatory bowel diseases, 2018.
[3] Machado MAA, Moura CS, Guerra SF, et al. Effectiveness and safety of tofacitinib in rheumatoid arthritis: a cohort study[J]. Arthritis research & therapy, 2018, 20(1): 60.
作者簡(jiǎn)介：藕美，藥物化學(xué)碩士，主管藥師，主要研究方向：液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜技術(shù)，臨床藥物的檢測(cè)，治療藥物的監(jiān)測(cè)以及藥物代謝的研究。
合作咨詢(xún)
肖女士
021-33392297
Kelly.Xiao@imsinoexpo.com
2006-2025 上海博華國(guó)際展覽有限公司版權(quán)所有（保留一切權(quán)利）
滬ICP備05034851號(hào)-57
