在過去的150年里，美國(guó)FDA從美國(guó)專利局下的一個(gè)部門發(fā)展成如今全球的消費(fèi)者保護(hù)機(jī)構(gòu)之一，它的主要任務(wù)是要確保醫(yī)療用品盡可能的能到消費(fèi)者手中以拯救他們的病情，同時(shí)還要確保那些被批準(zhǔn)的醫(yī)療用品的安全性和有效性。

       IND申請(qǐng)作用

       IND(Investigational new drug, IND)申請(qǐng)，即新藥研究申請(qǐng)。新藥在被用于人體臨床試驗(yàn)之前，申請(qǐng)者必須向FDA遞交新藥研究申請(qǐng)IND，其主要目的是向FDA提供數(shù)據(jù)證明該藥物具備用于早期臨床試驗(yàn)的合理性與安全性。另外，對(duì)于未被FDA批準(zhǔn)的藥物，美國(guó)法律是禁止其在美國(guó)進(jìn)行跨洲際間的運(yùn)輸和分發(fā)，因此，對(duì)于新藥申請(qǐng)者而言，一個(gè)被批準(zhǔn)的IND申請(qǐng)也是新藥申請(qǐng)者將藥品運(yùn)輸?shù)酵庵葸M(jìn)行臨床試驗(yàn)的法律豁免權(quán)。

       INDs種類

       在美國(guó)申報(bào)IND并不是一件很難的事，每年FDA都會(huì)收到數(shù)千個(gè)新的或進(jìn)行中的IND申請(qǐng)，這些申請(qǐng)可能來自為了獲得新藥上市許可的公司，也可能來自為了探索上市藥物在各種疾病中效果的學(xué)術(shù)研究者，為此，可將INDs分為兩種類型：商業(yè)用IND和研究用IND。商業(yè)IND是以注冊(cè)為目的，研究型IND則不是以注冊(cè)為目的，多由研究者發(fā)起，難以界定應(yīng)歸屬于探索性臨床試驗(yàn)或者確證性臨床試驗(yàn)。

       INDs的申請(qǐng)類型

       INDs可分為三種申請(qǐng)類型：研究性IND、緊急用IND和治療IND。

       研究性IND

       研究性IND(Investigator IND)的申請(qǐng)對(duì)象一般是醫(yī)生，有時(shí)也是藥企等以商業(yè)為目的機(jī)構(gòu)組織。研究者負(fù)責(zé)發(fā)起并執(zhí)行這些研究?jī)?nèi)容，同時(shí)直接負(fù)責(zé)藥品的分發(fā)與管理工作。申請(qǐng)人發(fā)出IND申請(qǐng)后，F(xiàn)DA對(duì)其的審評(píng)有30天的審評(píng)時(shí)限規(guī)定，即FDA必須在30天內(nèi)通知申請(qǐng)人是否可以進(jìn)入臨床；如果FDA在此期間沒有提出任何反對(duì)，則可以開展I期臨床試驗(yàn)；但若FDA 認(rèn)為臨床試驗(yàn)存在安全風(fēng)險(xiǎn)，有權(quán)力向一項(xiàng)研究或者研究機(jī)構(gòu)發(fā)出臨床試驗(yàn)暫停(Clinical Hold)通知，在進(jìn)一步審核前，任何人體試驗(yàn)都必須暫停，直到申請(qǐng)者對(duì)提出的問題或缺陷給出足夠的解釋和答復(fù)后，Clinical Hold才會(huì)被解除。

       通常，F(xiàn)DA為了進(jìn)一步評(píng)估調(diào)研性藥品的質(zhì)量，且在其被用于人體前確保其安全性才發(fā)出Clinical Hold。通常導(dǎo)致Clinical Hold的原因有以下幾點(diǎn)：

       證明藥品安全性的信息不足；

       臨床試驗(yàn)批次的雜質(zhì)不合格或雜質(zhì)信息表征不充分；

       主細(xì)胞、工作細(xì)胞庫(kù)或病毒庫(kù)的研究不充分；

       藥品在試驗(yàn)過程中不穩(wěn)定；

       毒理學(xué)研究未定義“無(wú)可見不良作用水平”(NOAEL)；

       非臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)不能支持人體劑量的界定；

       臨床方案設(shè)計(jì)不符合規(guī)定的目標(biāo)；

       臨床研究設(shè)計(jì)缺乏必要的安全監(jiān)測(cè)，以及/或“試驗(yàn)中止規(guī)則”未被定義或不充分；

       缺乏研究員聲明

       FDA的評(píng)審團(tuán)一般是由化學(xué)家、藥理學(xué)家/毒理學(xué)家、臨床醫(yī)生、統(tǒng)計(jì)學(xué)家和藥代動(dòng)力學(xué)家組成，他們都是該申請(qǐng)藥物類別或相關(guān)類別的專家，且會(huì)對(duì)藥學(xué)、藥理毒理、和臨床等多個(gè)學(xué)科分別完成相關(guān)專業(yè)審評(píng)，并形成書面意見，審評(píng)部門根據(jù)這些專業(yè)審評(píng)意見作出一個(gè)綜合的決定，得出一個(gè)非常清晰的結(jié)果。因此，整個(gè)審評(píng)過程是遵循科學(xué)性原則，是從科學(xué)角度評(píng)估是否有足夠數(shù)據(jù)支持該項(xiàng)目進(jìn)入臨床研究。

       緊急用新藥研究申請(qǐng)EIND

       如果申請(qǐng)人沒有足夠的時(shí)間完成一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)IND申請(qǐng)流程或倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)，申請(qǐng)人會(huì)向FDA申請(qǐng)緊急用新藥研究申請(qǐng)EIND(Emergencyuse Investigational New Drug)，EIND申請(qǐng)的發(fā)起人一般是醫(yī)生，申請(qǐng)條件符合以下三點(diǎn)：

       該藥物是狀況嚴(yán)重甚至生命受到威脅的病人緊急所需；

       沒有其它可選的治療方案；

       患者不能通過任何已存在的臨床試驗(yàn)或通過擴(kuò)大使用方案來獲得該藥物。

       在緊急條件下，F(xiàn)DA會(huì)在完整的IND申請(qǐng)之前批準(zhǔn)使用該臨床藥物，但在后期仍需及時(shí)地完成整個(gè)IND申請(qǐng)流程。

       治療IND

       治療IND (The Treatment IND)也稱擴(kuò)大使用IND(Expandeduse IND)，是指用于診斷、監(jiān)測(cè)和治療患者疾病的試驗(yàn)用藥物和已批準(zhǔn)藥物由于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和減低策略(REMS)而限制獲得的情況下，在沒有合適的替代療法用于診斷、監(jiān)測(cè)和治療疾病情況下，加快患有嚴(yán)重疾病的患者獲得相關(guān)藥物。

       FDA基于以下條件判定是否滿足擴(kuò)大使用要求：

       患者患有嚴(yán)重或危及生命疾病，且沒有滿意的用于診斷、監(jiān)測(cè)和治療疾病的替代療法；

       患者使用該試驗(yàn)用藥物治療疾病時(shí)的潛在效益超過合理可能風(fēng)險(xiǎn)；

       試驗(yàn)用藥物的擴(kuò)大使用不會(huì)影響已上市為目的的藥物臨床研究。

       危及生命疾病指患病幾個(gè)月內(nèi)致死，若不進(jìn)行干預(yù)會(huì)早亡的疾病狀態(tài)；而嚴(yán)重疾病指發(fā)病對(duì)日常行為功能有重大影響，發(fā)病情況往往不可逆、有持續(xù)性，且易復(fù)發(fā)。疾病種類并無(wú)明確限制，提供了一定的決策靈活性，旨在實(shí)際解決患者未滿足的臨床需求。

       Pre-IND會(huì)議

       FDA通常授予每個(gè)里程碑一個(gè)會(huì)議，如Pre-IND會(huì)議、Pre-NDA會(huì)議。Pre-IND會(huì)議是指申請(qǐng)者在遞交IND申請(qǐng)前，自愿遞交與FDA共同召開會(huì)議申請(qǐng)的一種會(huì)議；FDA鼓勵(lì)召開，但不強(qiáng)制要求。Pre-IND會(huì)議的期限是60天(從收到申請(qǐng)的日期開始算起)，以電話或面對(duì)面溝通的形式召開會(huì)議。Pre-IND會(huì)議主要目的是審查初次進(jìn)行人體試驗(yàn)所需的動(dòng)物試驗(yàn)研究，并就試驗(yàn)方案達(dá)成一致。Pre-IND會(huì)議是不收取任何費(fèi)用的，且發(fā)起人可請(qǐng)求FDA以書面反饋的形式反饋對(duì)藥物研發(fā)計(jì)劃的意見，減少差旅費(fèi)等支出。

       但也不是所有的IND申請(qǐng)都有必要召開Pre-IND會(huì)議，簡(jiǎn)單的臨床試驗(yàn)可不必召開Pre-IND會(huì)議。但對(duì)于藥物預(yù)期用于治療嚴(yán)重或危害生命的疾病，藥物存在新適應(yīng)癥，沒有適用的最新指南文件，發(fā)起人對(duì)藥物研發(fā)缺乏經(jīng)驗(yàn)或懷有疑問，存在重要的藥理學(xué)及/或毒理學(xué)標(biāo)識(shí)，以及藥物是新分子實(shí)體這幾種情況(或同時(shí)出現(xiàn)多種情況)，F(xiàn)DA強(qiáng)烈建議發(fā)起人召開Pre-IND會(huì)議。

       任何IND申請(qǐng)需要以下三個(gè)基本信息：

       臨床前動(dòng)物藥理/毒理學(xué)研究以及任何以往的人體應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)，可包括在美國(guó)以外的資料；

       生產(chǎn)信息，包括藥物產(chǎn)品的組成、生產(chǎn)工藝、生產(chǎn)商、穩(wěn)定性和生產(chǎn)控制等信息；

       臨床試驗(yàn)方案、研究員手冊(cè)(以確保他們是有資格開展此試驗(yàn)的)、受試者的知情同意書、倫理委員會(huì)(IRB)的批準(zhǔn)以及附上任何有關(guān)IND法規(guī)條例。

       參考資料：

       1. 美國(guó)臨床試驗(yàn)用藥物擴(kuò)大使用制度沿革與發(fā)展；

       2. FDA的溝通會(huì)議；

       3. FDA的IND 申請(qǐng)攻略

       4.https://www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/HowDrugsareDevelopedandApproved/ApprovalApplications/InvestigationalNewDrugINDApplication/default.htm