隨著PD-1抗體藥物歐狄沃(英文商品名: Opdivo, 英文通用名:Nivolumab)已于8月28號在中國進入鋪貨銷售階段，國內(nèi)肺癌患者終于可以使用到這一革命性的抗癌藥物。作者由于工作原因，過去一年多里閱讀了一些這個藥物的開發(fā)歷程的文獻。發(fā)現(xiàn)之前中文報道中，多少有些和作者了解到的事實有所出入，特撰此文，供大家討論。

       第一部分：PD-1的發(fā)現(xiàn)和功能鑒定

       1992年，日本科學(xué)家TasukuHonjo (本庶佑) 從小鼠上分離、鑒定了PD-1基因，得到了小鼠PD-1蛋白，這一成果發(fā)表在1992年的EMBO雜志上(1)。在這篇文章中，本庶佑認為屬于免疫球蛋白超家族的PD-1的活化會導(dǎo)致T細胞的凋亡，這也是PD-1蛋白的命名由來（Programmed Death-1）。本庶佑在這篇文章中公布了PD-1蛋白的序列，隨后幾年接連發(fā)表了一系列研究PD-1的成果，如1994年他找到了人類PD-1基因和蛋白（2），并在1999年首先提出PD-1是一個免疫系統(tǒng)的負調(diào)控因子（3）。這一成果在當(dāng)時并未引起學(xué)界太多重視，就連本庶佑本人也是以B細胞的發(fā)育和功能作為自己的主要研究方向。

       2000年，在丹娜法伯癌癥研究院（Dana-Farber Cancer Institute, DFCI，隸屬于哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院）工作的Gordon Freeman和本庶佑作為第一作者和通訊作者，共同闡述了PD-1/PD-L1對人體T細胞的調(diào)控作用，這一領(lǐng)域才逐漸引起重視（4）。在這篇文章中，F(xiàn)reeman等人不僅發(fā)現(xiàn)了屬于B7蛋白家族的PD-L1蛋白是PD-1的配體，還首先證明了 PD-L1通過結(jié)合PD-1，抑制了T細胞的增殖和分泌細胞因子功能。Freeman關(guān)注到PD-1并非偶然，他和妻子Arlene Sharpe一直從事B7蛋白家族的研究。他們先前就通過生物信息學(xué)的辦法找到了很多和B7蛋白基因相似的B7蛋白家族成員。根據(jù)CTLA-4蛋白會和B7家族的B7-1、B7-2蛋白結(jié)合, PD-1蛋白又和CTLA-4結(jié)構(gòu)有類似片段，同屬一個蛋白家族等已知信息，F(xiàn)reeman推測自己發(fā)現(xiàn)的B7蛋白家族中，可能有PD-1的配體。當(dāng)時PD-1尚未成為熱門研究領(lǐng)域，沒有商業(yè)化的PD-1蛋白供實驗用，F(xiàn)reeman于是和本庶佑合作，就此發(fā)現(xiàn)了PD-L1和PD-1在免疫系統(tǒng)里的負調(diào)控功能。Gordon Freeman 79年哈佛博士畢業(yè)后就加入了DFCI，從博士后做起。本庶佑1984年開始就在東京大學(xué)任職，先前中文報道里有不少說Gordon Freeman是本庶佑的博士后，這個說法應(yīng)不是事實。

       華裔學(xué)者陳列平教授當(dāng)時也從事B7家族蛋白的研究，通過和Freeman類似的生物信息學(xué)方法，他于1999年12月首先發(fā)表了PD-L1的基因及蛋白序列(5)，在這篇文章中，陳列平以B7H1稱呼PD-L1蛋白。遺憾的是陳列平?jīng)]有找到B7H1的配體，而且標題中認為B7H1是共刺激T細胞的增殖，這和后來多數(shù)人的認知略有不同。陳列平的文章比Freeman早10個月公布。Freeman的相關(guān)專利于1999年8月提交，比陳列平早3個月，在這個專利中Freeman也公布了PD-L1的序列，可以認為陳列平和Freeman幾乎同時發(fā)現(xiàn)了PD-L1蛋白。后來陳列平于2002年發(fā)表文章，指出大多數(shù)腫瘤細胞通過表達PD-L1實現(xiàn)免疫逃逸（6），這為開發(fā)PD-1/PD-L1藥物用于癌癥治療提供了重要理論依據(jù)。

       在發(fā)現(xiàn)PD-1/PD-L1通路對T細胞有負調(diào)控作用后，當(dāng)時科學(xué)家們普遍認為這條通路可能用于自身免疫疾病藥物的開發(fā)，2001年6月左右，本庶佑與小野制藥(ono pharmaceutical)一起提交了一項國際專利：substance specific to human PD-1(7)。在這個專利保護下，任何物質(zhì)，只要特異性與人PD-1蛋白結(jié)合，就侵犯了本庶佑和小野制藥的專利。這個專利在今天可能不會被批準：專利的內(nèi)容主要是PD-1的基因和蛋白序列，沒有列出證據(jù)證明阻斷PD-1可以用作免疫療法。這個專利的影響，隨后還會提到。

       第二部分：Medarex的研發(fā)過程

       2001年初，王常玉從Chiron公司作為研發(fā)科學(xué)家加入Medarex公司，在Chiron期間，王常玉研發(fā)了CD-40抗體，這個產(chǎn)品今天還在諾華公司的開發(fā)管線里。此時Medarex的CTLA-4抗體開發(fā)已進入后期，公司開始考慮后續(xù)項目?；谙率鰩c原因，Medarex的開發(fā)團隊選中了PD-1/PD-L1作為新靶點開發(fā)腫瘤免疫藥物：

       PD-1和CTLA-4同屬一個蛋白家族，開發(fā)同類產(chǎn)品對Medarex這樣的小型公司來說或許能降低系統(tǒng)性風(fēng)險。

       本庶佑于1999年的文章（3）指出PD-1 敲除后的小鼠會出現(xiàn)一些自身免疫性疾病癥狀，在有些鼠系里表現(xiàn)為紅斑狼瘡，有些則表現(xiàn)為心肌炎（心肌炎這一副作用日后在接受PD-1抗體治療的病人身上也出現(xiàn)過）。但發(fā)病較晚，沒有像CTLA-4敲除小鼠出生后一月內(nèi)很快死亡。證明PD-1/PD-L1通路與體內(nèi)免疫調(diào)節(jié)有關(guān)系，但副作用可能較低。

       PD-1/PD-L1通路是一個負調(diào)控因子，當(dāng)時多數(shù)的免疫療法類新藥項目是激活免疫細胞上的靶點蛋白為目的，比如IL-2、CD40抗體、4-1BB抗體等。Medarex的研發(fā)團隊認為，刺激免疫細胞的藥物就像轟油門，臨床開發(fā)的風(fēng)險很高：難以控制**。而負調(diào)控因子就像踩剎車，這類因子往往只存在于已激活的T細胞里，比如正常的T細胞不表達PD-1，**相對較小。這一觀點在后續(xù)的臨床上也得到了驗證：4-1BB抗體和CD40抗體的**都太強，很難控制。

       十多年后回過頭看，當(dāng)時Medarex在這個項目上承擔(dān)了巨大的風(fēng)險：PD-1不是研究的熱點，除了本庶佑團隊的成果外沒有什么文獻和數(shù)據(jù)提供理論支持。Medarex在立項和開發(fā)時也沒有得到任何外部人員的協(xié)助和指導(dǎo)，他們立項時甚至不知道本庶佑已經(jīng)申請了關(guān)于PD-1的專利。Medarex對PD-1的認識也有一定局限性，并沒有預(yù)測到PD-1抗體會成為新一代廣譜性、革命性的抗癌藥物。這也埋下了日后出售自己的種子。

       除此以外，當(dāng)時該項目的研究條件不充分，所有的實驗材料都要靠Medarex團隊自己解決。王常玉帶領(lǐng)的團隊啟動這個項目時，PD-1，PD-L1, PD-L2這三個靶點蛋白都要自己動手PCR克隆基因并表達蛋白，而無法外購。當(dāng)時很多實驗條件也不成熟，需要在實踐中摸索，最先攻克的是PD-L1的基因克隆和蛋白表達，所以在Medarex的內(nèi)部代號里，PD-L1項目的代號是MDX-1105，反而排在PD-1項目MDX-1106前面，MDX-1107則是PD-L2項目的代號。

       借助Medarex當(dāng)時已有的人源化小鼠抗體平臺，Medarex的研究人員用PD-1、PD-L1和PD-L2蛋白注射小鼠，并從小鼠脾 臟里分離到了能生產(chǎn)上述抗體的B細胞，再通過融合B細胞和骨髓瘤細胞，就得到了能長期穩(wěn)定產(chǎn)生上述抗體的雜交瘤細胞株。這項工作由是雜交瘤組的吳儀和黃海春協(xié)助完成。

       通過測序知道篩選到的PD-1抗體的可變區(qū)后，Medarex團隊設(shè)計了新的序列，將PD-1抗體的可變區(qū)與IgG4恒定區(qū)結(jié)合，同時將IgG4恒定區(qū)的228位點絲氨酸替換成脯氨酸，解決了天然IgG4抗體在體內(nèi)的不穩(wěn)定性問題。這樣就得到了Nivolumab。

       MDX-1106在抗體篩選階段是比較順利的，2001年初立項，同年底就拿到了先導(dǎo)抗體。隨后的臨床前開發(fā)工作花費了大量的時間，比如建立體外活性檢測方法、小鼠動物模型及食蟹猴毒理實驗方法等等。PD-1在當(dāng)時仍屬全新領(lǐng)域，基礎(chǔ)科研缺乏積累，團隊必須在一片空白中進行開拓性的研究，在實踐中探索全新的實驗方法。其中主要難點在于找到一個可靠的魯棒性體外實驗方法以評估抗體的功能和活性，經(jīng)過一年多的努力，終于完成了方法的建立。隨后的動物模型實驗也多有波折，當(dāng)時主流的小鼠腫瘤模型對PD-1抗體基本沒有應(yīng)答，直到2004年底才在MC38腫瘤模型上觀察到了一定療效。如今全球各地的PD-1/PD-L1抗體開發(fā)項目多會使用MC38腫瘤模型。

       出于公司知識產(chǎn)權(quán)等方面的考慮，Medarex在完成Nivolumab的研發(fā)后，只通過專利的形式對Nivolumab進行了保護，未立刻發(fā)表文章。直到2014年Nivolumab上市前夕才發(fā)表文章，詳細介紹了Nivolumab的篩選和鑒定過程及食蟹猴毒理實驗數(shù)據(jù)（8），此文第一作者是王常玉。按照文中提及的團隊分工，王常玉負責(zé)這個項目的概念設(shè)計、試驗方法的開發(fā)等等工作以及項目的監(jiān)督，是Nivolumab毫無爭議的第一發(fā)明人。

       2003年1月，本庶佑和小野制藥的專利（7）公布了，Medarex意識到自己的PD-1抗體可能繞不開這個專利，作為早期研發(fā)型公司也需要合作伙伴分攤高昂的臨床開發(fā)費用，雙方于2005年5月13日宣布達成合作協(xié)議（9），新聞稿中明確提到使用小野制藥的PD-1專利和Medarex的抗體開發(fā)平臺以共同開發(fā)PD-1抗體。根據(jù)雙方的協(xié)議，小野制藥獲得了PD-1抗體除北美以外的全球權(quán)益，而Medarex保留了PD-1抗體在北美的商業(yè)權(quán)益。有理由相信，本庶佑和小野制藥并未重視PD-1單抗的臨床價值。2011年，收購了Medarex的百時美施貴寶公司（BMS），沒花什么代價就從小野制藥換回了PD-1抗體在歐洲和中國的商業(yè)權(quán)益(10)。Nivolumab在中國開始銷售的頭兩天的銷售額金額已超過1.5億元人民幣，這恐怕遠出乎簽署協(xié)議雙方的意料。

       2004年前后，Medarex一方面和小野制藥展開談判，一方面也在構(gòu)建自己的專利保護壁壘，趕在雙方達成協(xié)議前的2005年5月9日，提交了多份和PD-1相關(guān)的專利：Methods for treating cancer using anti-pd-1 antibodies（11）、Human Monoclonal Antibodies To Programmed Death 1(PD-1) And Methods For Treating Cancer Using Anti-PD-1 Antibodies Alone or in Combination with Other Immunotherapeutics（12）、Methods for treating cancer using anti-PD-1 antibodies in combination with anti-CTLA-4 antibodies（13）等等。先前有不少中文報道中認為小野制藥參與了PD-1抗體的開發(fā)，一個理由就是上述專利中有小野制藥的名字。事實上，上述幾份專利的申請機構(gòu)和發(fā)明人均來自Medarex，與小野制藥完全無關(guān)。權(quán)利人中包含小野制藥的原因是2014年6月，BMS和小野制藥為了準備起訴默沙東，雙方交叉持有相互授權(quán)對方一系列專利，從而在這些專利上添加了小野制藥。如果這些中文報道能看看專利的變遷過程，可能會有不同的結(jié)論。

       2014年9月4日，在默沙東公司的PD-1單抗Keytruda獲得美國FDA批準的當(dāng)夜，BMS向默沙東公司提起了訴訟,稱默沙東的Keytruda侵犯了BMS/小野制藥關(guān)于PD-1抗體用于治療癌癥的系列專利。

       2017年1月20日，BMS/小野制藥公司宣布和默沙東就PD-1單抗的專利訴訟簽署了一項和解及全球?qū)＠S可協(xié)議（14）：默沙東要向BMS/小野制藥支付6.25億美元的首付款，以及在2017～2023年間Keytruda銷售額的6.5%，2024～2026年間Keytruda銷售額的2.4%，BMS和小野將按75/25的比例分成。粗略估算默沙東總共將支付超過60億美元。

       第三部分：進入臨床

       2006年8月，Medarex的PD-1抗體MDX1106獲得美國FDA批準進入臨床I期試驗，首批計劃入組39名癌癥復(fù)發(fā)的病人(15)。需要指出的是，Medarex的PD-L1抗體MDX1105也是全球首個進入臨床階段的PD-L1抗體，于2008年8月獲得美國FDA批準進入臨床I期，首批計劃入組286名癌癥復(fù)發(fā)的病人（16）。MDX1105的臨床試驗結(jié)果后來發(fā)表在新英格蘭雜志上（23），遺憾的是BMS主動放棄了MDX1105的后續(xù)開發(fā)。

       作為一個全新的腫瘤免疫藥物，MDX1106早期的臨床試驗幾經(jīng)周折，由于對腫瘤免疫藥物的不了解，最初的臨床試驗終點選擇了傳統(tǒng)靶向藥物的臨床試驗終點：無進展生存期（PFS）和客觀應(yīng)答率（ORR）。腫瘤免疫藥物在這兩點上并不比傳統(tǒng)靶向藥物具有太多的優(yōu)勢。免疫藥物的真正優(yōu)勢：藥效持續(xù)時間長，應(yīng)答的癌癥病人存活期長，且有很大幾率實現(xiàn)臨床治愈等優(yōu)勢，要到臨床試驗進行好幾年以后才能被觀察到。Medarex管理層也對公司的未來有了疑慮，2009年，BMS以28億美元收購了Medarex，Medarex最終沒能獨立運營到PD-1藥物大放光彩，成為新一代廣譜性革命性抗癌藥物的那一天，這是讓人扼腕嘆息的。

       上述臨床試驗的結(jié)果于2010年第一次公布（17），參與臨床試驗的病人中，一位結(jié)直腸癌患者實現(xiàn)了完全緩解，一位黑色素瘤患者和一位腎癌患者實現(xiàn)了部分緩解。另有兩位黑色素瘤患者的腫瘤也得到了顯著縮小。隨后2012年在新英格蘭雜志上的后續(xù)結(jié)果更是驚艷：18%的非小細胞肺癌患者、28%的黑色素瘤患者和27%的腎癌患者得到了緩解，起效的病人中有66%的療效持續(xù)超過一年（18）。結(jié)合之后Medarex在各種醫(yī)學(xué)年會的報告，這一臨床結(jié)果引起了行業(yè)的重視，引來了同業(yè)的覬覦。

       默沙東公司翻箱倒柜發(fā)現(xiàn)自己也有一個扔在后院垃圾堆里的PD-1抗體，來自于2009年5月并入默沙東的先靈葆雅公司。而先靈葆雅則從2007年收購荷蘭 Organon時獲得（19）。據(jù)福布斯日后的采訪，Organon的PD-1抗體在2003年才開始構(gòu)思，遠落后于Medarex的MDX1106, 一開始的定位也是自身免疫性疾?。ㄈ珙愶L(fēng)濕關(guān)節(jié)炎）的輔助用藥，而非癌癥用藥。隨著兩次收購帶來的組織結(jié)構(gòu)重組和研發(fā)重心變遷、癌癥免疫藥物的進展挫折不斷，Organon的團隊已被告知PD-1抗體的研發(fā)工作應(yīng)予終止。但是2010年的BMS臨床試驗改變了一切，默沙東公司在意識到PD-1抗體在癌癥治療上的巨大空間后重啟了自己的PD-1抗體項目（代號MK-3475)，并于2010年12月獲得批準進入臨床試驗。

       BMS后來宣稱：為了追趕進度，默沙東不惜從BMS的前雇員Stephanie Schulman那里獲得機密信息（20），BMS為此對上述雙方都提起訴訟。在得知BMS不會在黑色素瘤適應(yīng)癥上快速推進PD-1抗體，以避免和自家已有的CTLA-4抗體Yervoy在黑色素瘤適應(yīng)癥上的競爭后。默沙東公司采用了一個激進的臨床方案設(shè)計：代號Keynote001的臨床I期試驗不斷擴大入組人數(shù)，從最初不到10人變成1260人。并用臨床I期試驗的結(jié)果在美國申請了上市批準，MK-3475于2014年9月4日獲得批準，反而在黑色素瘤適應(yīng)癥上進度上超過了BMS，以Keytruda為商品名成為第一個在美國上市銷售的PD-1抗體。

       而BMS的PD-1抗體Nivolumab，以商品名Opdivo的名字于2014年6月在日本獲得批準用于治療黑色素瘤，成為全球第一個被批準的PD-1藥物，隨后于2014年12月在美國獲得批準，2015年3月以創(chuàng)紀錄的速度在申報后四天內(nèi)得到美國FDA批準，用于治療鉑化療后依然進展的轉(zhuǎn)移性鱗狀非小細胞肺癌。

       后記

       從本庶佑1992年發(fā)現(xiàn)PD-1蛋白，到2014年Nivolumab上市，中間經(jīng)歷了22年，即使從2000年明確PD-1/PD-L1的功能算起也經(jīng)歷了14年，藥物研發(fā)的艱巨，可見一斑。毫無疑問，PD-1/PD-L1的發(fā)現(xiàn)要歸功用于本庶佑等人，本庶佑很可能會因此獲得諾貝爾獎，但從Nivolumab的發(fā)現(xiàn)過程也可看出，作為基礎(chǔ)科學(xué)家，他們對這個藥物的開發(fā)并無太多貢獻。本庶佑和Freeman等人可能在之后的很多年都一直沒意識到PD-1/PD-L1對癌癥治療的作用。

       另一個例子是CTLA-4蛋白，之前一直認為，活化后的T細胞表面高表達CTLA-4蛋白，當(dāng)抗原遞呈細胞表面的B7家族蛋白（B7-1，B7-2）結(jié)合CTLA-4后，就起到抑制T細胞活化的作用。于是人們推測，CTLA-4單抗通過阻斷CTLA-4與B7家族蛋白結(jié)合而負調(diào)控對T細胞的抑制。從而發(fā)揮抗腫瘤作用。2018年5月馬里蘭大學(xué)的劉陽和鄭盼指出，這個假說可能是錯的（21、22）。在這兩篇文章中，他們指出，CTLA-4抗體是通過清除腫瘤局部的調(diào)節(jié)性T細胞，而不是阻斷CTLA-4/B7信號通路來實現(xiàn)治療癌癥的療效。這并不影響CTLA-4單抗成為一個年銷售過10億美元的重磅炸 彈藥物。有理由揣測，不遠的將來可能會有人發(fā)現(xiàn)，PD-1抗體的抗癌療效并不完全是因為阻斷PD-1/PD-L1通路，而是另有門徑。

       中國的制藥行業(yè)正在試圖轉(zhuǎn)型進軍創(chuàng)新藥開發(fā)，在為陳列平、王常玉等華人在腫瘤免疫領(lǐng)域做出的成功自豪的同時，這一領(lǐng)域曲折的幾十年里可能也有一些經(jīng)驗和教訓(xùn)對中國的創(chuàng)新藥行業(yè)有用。創(chuàng)新藥離不開基礎(chǔ)科研的積累，創(chuàng)新藥的開發(fā)過程和基礎(chǔ)科研的關(guān)系更像是果樹與土地的關(guān)系。沒有深厚的基礎(chǔ)科研的積累，很難產(chǎn)生創(chuàng)新藥。美國至今仍是基礎(chǔ)科研實力最雄厚的國家，絕大多數(shù)的創(chuàng)新藥也誕生在美國，這就好像貧瘠土地上的果樹，難以長出豐碩的果實。但是沒有果樹的土地里也沒法憑空長出水果來，最多長幾顆山藥蛋。沒有本庶佑等人發(fā)現(xiàn)PD-1的功能，Opdivo的誕生無從談起。沒有Medarex團隊獨具慧眼研發(fā)PD-1抗體用于癌癥治療，本庶佑這一成果是否會淹沒在故紙堆里我們今天已不得而知，從Organon自己的PD-1抗體項目來看，恐怕是兇多吉少?；A(chǔ)科學(xué)家和新藥開發(fā)公司的定位不同，評估新藥的臨床意義和商業(yè)意義，不是基礎(chǔ)科學(xué)家的職責(zé)，也不應(yīng)該去期待基礎(chǔ)科學(xué)家能完成創(chuàng)新藥的研制和開發(fā)。Medarex團隊篩選到抗體僅僅用了1年多，但是建立評價抗體功能的方法體系又花了2年，臨床試驗更是花了8年。默沙東公司在臨床試驗上的大膽設(shè)計，讓原本進度落后4年的項目能和BMS最后同時沖線。一個藥物從實驗室走向市場，后續(xù)開發(fā)的重要性不比前期篩選低。從Medarex和小野制藥的談判結(jié)果不難看出，Medarex一開始就意識到PD-1抗體的重要性，和小野制藥的合作手法多少有點合縱連橫的味道，而小野制藥則多少有點被蒙在鼓里。隨著國內(nèi)創(chuàng)新藥的發(fā)展，創(chuàng)新藥公司必然會開展一系列的外部合作，如何開展商務(wù)拓展，相信對國內(nèi)大多數(shù)創(chuàng)新藥公司都是一個挑戰(zhàn)。

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