眾所周知，非臨床安全評價的主要目的是充分探索發(fā)現(xiàn)藥物的潛在毒副反應，并為將來的臨床上實驗提供足夠的風險預警。但實際實驗中卻因種種原因難以獲得**數(shù)據(jù)，一般來說，嚙齒類動物重復給藥2g/kg，非嚙齒類重復給藥1g/kg后還未出現(xiàn)明顯**，那么我們基本認為藥物的安全性足夠好，無需再設計更高的劑量。但是很多時候，因為藥物自身的理化性質，制劑選擇的不合適，生物利用度低，非線性動力學和動物嘔吐腹瀉等造成暴露量偏低從而導致未出現(xiàn)**，這個時候我們需要找到結癥并對癥下藥。
溶解度低
在設計靶點分子的時候，藥化學家為了避免藥物被肝藥酶等代謝或提高藥物的滲透性，一般設計出來的先導化合物的脂溶性較高，從而導致藥物因為溶解性問題導致吸收差，這個時候需要根據(jù)藥物的特點優(yōu)化促進藥物吸收的溶媒，如果暴露量還是不能明顯提高，可以通過成鹽的方式提高溶解度，如果藥物不適合成鹽，那么可以采用特殊的制劑，比如固體分散劑等，通過熱熔擠出或者噴霧干燥的方法，使藥物均勻分布于易溶于水的載體中，進入胃腸道后，水溶性載體迅速溶解，藥物從載體中迅速釋放，從而使吸收增強，暴露量增加。目前藥明康德全資子公司合全藥業(yè)可以提供這方面的服務。包括小試工藝上的polymer篩選，穩(wěn)定性和載藥量研究，以及GMP條件下生產一條龍服務。
生物利用度低
生物利用度低主要與藥物在體內首過效應有關，這個時候需要通過體外肝微粒體或者肝細胞代謝產物鑒定實驗來選擇合適的種屬，在充分考慮動物和人代謝產物生成的數(shù)量和比例下，盡量選擇母藥暴露量高的種屬或者開發(fā)腸溶膠囊來避免首過效應，但藥廠和CRO也會綜合考慮成本和操作難易程度。
非線性動力學
通常情況下，在治療濃度之上，無明顯**血液濃度范圍內，多數(shù)藥物都呈現(xiàn)線性動力學特征，但是有些藥物在體內的動力學特征表現(xiàn)為劑量依賴性，非線性動力學的原因較多，一般有吸收飽和，肝藥酶或轉運體作用和血漿蛋白結合，其中吸收飽和發(fā)生在溶解度和制劑崩解釋放、跨膜轉運和肝 臟受過代謝過程。在體內酶和轉運體有一定限度的情況下，當藥物濃度超過一定限度后，酶催化或轉運體達到飽和后，就會出現(xiàn)劑量依賴性的動力學特征。可以用常見的化合物-乙醇來舉例，當人飲用較少的酒后，體內清除率可以達到100L/h，但是隨著飲酒增加，清除率逐漸降至1L/h，這其中就跟乙肝脫氫酶和乙醛脫氫酶飽和有較大的關系。這么多造成非線性動力學的原因中，最常見的原因還是肝藥酶的誘導，比如在做28天重復給藥**實驗的時候，第1天的暴露量遠遠大于第28天的暴露量，特別是目前比較熱門的乙肝、NASH靶點藥物，這些藥物作用靶點就在肝 臟，而肝 臟中CYP450酶系又最為豐富，所以會出現(xiàn)因為CYP450酶誘導產生暴露量降低，**不明顯。
動物嘔吐
如果在達峰時間之前動物出現(xiàn)嘔吐，則認為會對藥物吸收有影響，可以采取實驗之前給予空白制劑，待動物適應后再進行正式給藥，如果動物是因為藥物本身產生嘔吐，那么則需要重新開發(fā)制劑或者采用膠囊給藥的方式(一般只對大動物有效，嚙齒類動物因為食道短難以操作)。如果在達峰之后出現(xiàn)嘔吐，則需要檢測嘔吐動物和正常動物體內藥物的暴露量來評估嘔吐的影響。
當臨床前安全評價的工作者分析出以上的原因后，就可以對癥下藥，極端情況下，如果仍然未解決問題，那么需要評估在現(xiàn)有的暴露量下，是否可以獲得較大的安全窗，一般對于非腫瘤藥物，40倍以上認為是安全的，如果安全窗口不夠，筆者建議采用改變給藥方式(靜脈)來獲得足夠的暴露量，以期發(fā)現(xiàn)毒副反應，但是建議實驗前咨詢需要申報的藥監(jiān)局專家，得到肯定答復后再進行實驗。
簡約山峰分割線
總之，新藥開發(fā)是一件充滿挑戰(zhàn)和復雜的工程，不但需要投入海量的資金和時間，還需要傾注大量的心血去分析數(shù)據(jù)，找到先導藥物，然后通過藥效，藥代和**測試讓候選藥物從臨床前走向臨床，直到最終成功上市，希望中國藥企能夠做強做大，讓老百姓吃上療效好，副作用低的新藥。
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