Arylomycin一類的天然產(chǎn)物經(jīng)化學(xué)優(yōu)化后，能夠成為對(duì)多重耐藥革蘭氏陰性菌（如大腸桿菌）感染具有強(qiáng)效、廣譜抗菌活性的化合物。近日發(fā)表在《自然》上的這項(xiàng)體外實(shí)驗(yàn)和小鼠實(shí)驗(yàn)的最新研究成果，有望讓這類化合物成為一種全新的必需藥物，用來(lái)對(duì)抗全球健康所面臨的一大嚴(yán)重威脅。
多重耐藥菌日益增多，而ESKAPE致病菌會(huì)造成難以醫(yī)治的多重耐藥菌感染，因此風(fēng)險(xiǎn)也最為嚴(yán)重；ESKAPE中又以革蘭氏陰性菌（例如大腸桿菌、肺炎克雷伯桿菌、銅綠假單胞菌和鮑曼不動(dòng)桿菌）的威脅尤甚——其雙層外膜讓很多抗生素都無(wú)法接近作用靶點(diǎn)。雖然研究人員作出了大量努力，但50多年來(lái)，仍無(wú)對(duì)革蘭氏陰性菌具有抗菌活性的新型抗生素問(wèn)世。
Arylomycin是一類能抑制I型信號(hào)肽酶（SPase）的大環(huán)脂肽類物質(zhì)，而I型信號(hào)肽酶是能分解蛋白和多肽的一種關(guān)鍵的膜結(jié)合酶。在革蘭氏陰性菌中，SPase的活性位點(diǎn)位于細(xì)菌胞膜和細(xì)菌外膜之間。研究人員曾認(rèn)為Arylomycin無(wú)法到達(dá)這一活性位點(diǎn)，理由是Arylomycin無(wú)法穿透細(xì)菌外膜。
美國(guó)加利福尼亞州基因泰克公司的Christopher Heise及同事在尋找靶點(diǎn)親和力更好、外膜穿透力更強(qiáng)的Arylomycin類衍生物的過(guò)程中，發(fā)現(xiàn)了一種名為G0775的Arylomycin類合成衍生物，對(duì)ESKAPE致病菌具有強(qiáng)大的體外抗菌活性，并能通過(guò)一種非典型機(jī)制穿透細(xì)菌外膜。
研究人員發(fā)現(xiàn)，對(duì)幾乎全部已知抗生素耐藥的超強(qiáng)多重耐藥菌對(duì)G0775仍具有敏感性，且耐藥性的發(fā)生率也較低。G0775對(duì)革蘭氏陰性致病菌的抗菌功效在多個(gè)感染小鼠模型中得到了證實(shí)。
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