日前，Loxo Oncology公司在2018年第19屆世界肺癌大會上，宣布了該公司的在研藥物L(fēng)OXO-292，在治療RET融合陽性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者的全球性1/2期臨床試驗的最新中期結(jié)果。試驗結(jié)果提供了LOXO-292表現(xiàn)出持久活性的初步證據(jù)。
在編碼RET蛋白激酶的基因上出現(xiàn)的變異包括融合和激活性點(diǎn)突變，這會導(dǎo)致RET信號通路過度激活和無法控制的細(xì)胞增長。RET融合在大約2%的NSCLC中出現(xiàn)，而激活性RET點(diǎn)突變在大約60%的甲狀腺髓樣癌（MTC）中出現(xiàn)。攜帶RET融合或RET點(diǎn)突變的腫瘤主要依靠這一激活的蛋白激酶來支持他們的增殖和生存，因此他們對靶向RET的小分子抑制劑非常敏感。
Loxo公司研發(fā)的LOXO-292是一種口服，特異性RET抑制劑。它不但能夠抑制天然RET信號通路，而且可以抑制腫瘤可能產(chǎn)生的抗性機(jī)制。而這些抗性機(jī)制是限制其它療法療效的重要原因。LOXO-292已經(jīng)獲得FDA授予的突破性療法認(rèn)定。
腫瘤中RET基因變異的兩種主要方式
在名為LIBRETTO-001的開放標(biāo)簽1/2期臨床試驗中，攜帶RET融合的NSCLC患者，RET點(diǎn)突變的MTC患者和其它RET活性上升的癌癥患者接受了LOXO-292的治療。這些患者都已經(jīng)接受過多種前期系統(tǒng)性療法。39%的患者接受過鉑基化療和PD-1或PD-L1抑制劑療法。
最新的中期數(shù)據(jù)分析表明，在38名攜帶RET融合的NSCLC患者中，26名患者出現(xiàn)客觀緩解（依據(jù)RECIST 1.1）?？偩徑饴蕿?8%（26/38）（95% CI：51%-83%）。在26名出現(xiàn)緩解的患者中，96%（25/26）的患者仍然在接受治療，92%（24/26）的患者仍處于緩解期。仍在接受治療的患者的中位隨訪期為9.5個月。緩解期最長的一位患者已經(jīng)接受治療超過14個月。
LOXO-292部分臨床試驗數(shù)據(jù)
“我很高興能夠與肺癌世界大會的與會者分享LOXO-292治療RET融合陽性肺癌患者的療效，”哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院的醫(yī)學(xué)教授兼丹娜-法伯癌癥研究所（Dana-Farber Cancer Institute）胸部腫瘤學(xué)家Geoffrey R. Oxnard博士說：“今天的數(shù)據(jù)為LOXO-292能夠在接受過多次治療的患者中表現(xiàn)出持久的療效提供了令人鼓舞的證據(jù)。”
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