圖一 Filgotinib
從目前的情況來(lái)看，Gilead又做了一次非常成功的交易！
2018年9月中旬，Gilead 與Galapagos合作研發(fā)的JAK1抑制劑Filgotinib，在不到一周的時(shí)間里，相繼公布了其針對(duì)強(qiáng)直性脊柱炎的二期臨床與風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的首次三期臨床試驗(yàn)結(jié)果，相比于安慰劑，F(xiàn)ilgotinib在上述兩種自身免疫性疾病的試驗(yàn)中，均表現(xiàn)出了優(yōu)良的治療效果，除了上述適應(yīng)癥外，而Filgotinib用于克羅恩氏病的臨床試驗(yàn)，目前也已推進(jìn)至三期臨床階段，似乎，在通往成功的道路上，F(xiàn)ilgotinib已經(jīng)勝利在望了！
圖二 Abbive JAK1抑制劑
與Gilead此時(shí)的順風(fēng)順?biāo)啾?，Abbive有點(diǎn)鬧心，與Filgotinib相似，Upadacitinib是另外一款選擇性的JAK1激酶抑制，由Abbvie自主研發(fā)，目前也已經(jīng)推進(jìn)到三期臨床階段，與安慰劑相比，Upadacitinib表現(xiàn)出了良好的治療效果，但是3個(gè)關(guān)鍵研究中曝出2例死亡案例：Upadacitinib療效驚艷，然前景不容樂(lè)觀！懸在Upadacitinib之上的致死陰云能否散去，只能等待進(jìn)一步的試驗(yàn)結(jié)果了。
早在2012年，Abbive以13.5億美元的出價(jià)，獲得Galapagos的授權(quán)，合作開(kāi)發(fā)Filgotinib，在項(xiàng)目進(jìn)展到2015年后，Abbive退出了該項(xiàng)合作協(xié)議，轉(zhuǎn)而將精力投入到自己獨(dú)立開(kāi)發(fā)的JAK抑制劑ABT-494，也就是Upadacitinib的研發(fā)上，原因是ABT-494在兩項(xiàng)對(duì)氨甲蝶呤或一種腫瘤壞死因子（TNF）阻滯劑沒(méi)有充分響應(yīng)的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者參與的試驗(yàn)中，獲得陽(yáng)性結(jié)果，兩者相比之下促使Abbive放棄了Filgotinib。然而，就在Abbive退出僅3個(gè)月后，也就是2015年12月底，Gilead宣布投資20億美元與 Galapagos 合作開(kāi)發(fā) Filgotinib，現(xiàn)在看來(lái)，Gilead做了一筆相當(dāng)劃算的交易，這不由得讓人想起早些年Gilead持巨資收購(gòu)Pharmasset時(shí)的情況，而這一交易確定了Gilead在丙肝治療領(lǐng)域中的霸主地位。
圖三 Astellas JAK3 抑制劑Peficitinib
另一款類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎JAK3抑制劑Peficitinib目前也已經(jīng)進(jìn)入到三期臨床階段，由日本Astellas制藥公司開(kāi)發(fā)，預(yù)計(jì)在2018年9月完成，在2017年發(fā)布的二期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，Peficitinib耐受性和安全性良好，未出現(xiàn)劑量依賴的嚴(yán)重副作用，表現(xiàn)出一定的劑量-藥效依賴作用。與Filgotinib的情況相似，2012年，Astellas與Janssen簽訂協(xié)議合作開(kāi)發(fā)該化合物，但是在2015年Janseen終止了合作，具體原因不得而知。
目前已上市的針對(duì)風(fēng)濕類疾病的JAK抑制劑有Tofacitinib以及Baricitinib。Tofacitinib由Pfizer開(kāi)發(fā)，屬于JAK3抑制劑，2012年上市，2017年銷售額已達(dá)到13億美元。Baricitinib由Incyte和Eli Lilly合作開(kāi)發(fā)，屬于JAK2和JAK3抑制劑，該藥首先在歐洲獲得上市許可，2017年FDA拒絕了其上市申請(qǐng)，在完善相關(guān)臨床試驗(yàn)后，2018年1月1日，Baricitinib最終獲得了FDA的許可，可謂一波三折。
自Pfizer的Tofacitinib在風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的治療中大獲成功后，各大制藥公司積極開(kāi)展JAK抑制劑類抗風(fēng)濕藥物，和傳統(tǒng)的風(fēng)濕類治療藥物相比，JAK抑制劑提供了風(fēng)濕類疾病新的治療途徑，對(duì)于廣大患者來(lái)說(shuō)有了更多的選擇，甾體類抗炎藥的副反應(yīng)嚴(yán)重，非甾體類抗炎藥的胃腸道反應(yīng)，生物制劑高昂的價(jià)格等，各有各的缺陷。當(dāng)然JAK抑制劑也不是完全沒(méi)有副作用，以已上市的Tofacitinib為例，存在感染、潛在的肝損傷以及嗜中性粒細(xì)胞減少等問(wèn)題，在實(shí)際應(yīng)用中，更多的用藥選擇，對(duì)患者來(lái)說(shuō)是一件好事。
目前進(jìn)入三期臨床階段的JAK抑制劑類抗風(fēng)濕藥物有3個(gè)，預(yù)計(jì)在2020年左右，將會(huì)有若干新的JAK抗風(fēng)濕藥物上市，Tofacitinib一家獨(dú)大的局面將會(huì)被打破。未來(lái)JAK抑制劑能否像非甾體類抗炎藥一樣被廣泛應(yīng)用于風(fēng)濕類疾病的的治療，還需要時(shí)間和市場(chǎng)的證明！
筆者簡(jiǎn)介：佑怡，制藥行業(yè)從業(yè)者，專注小分子藥物研發(fā)動(dòng)態(tài)，剖析政策風(fēng)向，匯天下藥事，議藥界風(fēng)云 。
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