《日本經(jīng)濟(jì)新聞》10月8日?qǐng)?bào)道稱，繼獲得諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)的日本京都大學(xué)特別教授本庶佑為開發(fā)作出貢獻(xiàn)的癌癥免疫藥“Opdivo”之后，新的免疫療法“CAR-T細(xì)胞”正受到關(guān)注。雖然存在治療費(fèi)每次可能超過7000萬日元(約合人民幣424萬元)等價(jià)格昂貴的問題，但具有對(duì)特定白血病患者的8成有效的驚人效果。克服容易復(fù)發(fā)這一弱點(diǎn)的研究也在全面啟動(dòng)。
“真的在等這種藥”，在日本福岡縣居住的40多歲公司職員中川昭博(化名)這樣激動(dòng)地說。他4歲的兒子被診斷出患有白血病還是在3年前。
他查找了所有與白血病有關(guān)的研究，在此過程中得知存在CAR-T細(xì)胞療法這一新的治療方法。4月終于有報(bào)道稱，瑞士制藥商諾華(Novartis)將在日本申請(qǐng)推出采用CAR-T細(xì)胞的治療法“Kymriah”。
CAR-T與日本小野藥品工業(yè)等開發(fā)的Opdivo相同，都是利用患者的免疫能力治療癌癥的機(jī)制，但使用的并非藥物，而是免疫細(xì)胞本身。治療時(shí)，將向從患者身上取出的免疫細(xì)胞內(nèi)嵌入成為發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞的雷達(dá)的基因，通過靜脈輸液使之回到人體內(nèi)。返回體內(nèi)的免疫細(xì)胞將尋找癌細(xì)胞的記號(hào)加以攻擊。
受到期待的最主要原因是，對(duì)于白血病具有顯著的療效。在諾華的臨床試驗(yàn)中，對(duì)于陷入抗癌藥失效、同時(shí)無法進(jìn)行骨髄移植這一狀態(tài)的難治性白血病患者的8成以上確認(rèn)了療效。“僅從治療成績(jī)來看，簡(jiǎn)直是特效藥”，制藥公司高管異口同聲地表示。
開發(fā)競(jìng)賽呈混戰(zhàn)局面
以2016年7月小野藥品與比利時(shí)Celyad公司展開技術(shù)合作為開端，2017年1月日本制藥公司第一三共與美國(guó)凱特藥業(yè)(Kite Pharma，后來被美國(guó)吉利德科學(xué)公司收購(gòu))展開合作，2017年9月武田藥品工業(yè)又與源自山口大學(xué)的初創(chuàng)企業(yè)Noile-Immune Biotech(位于東京中央?yún)^(qū))展開合作。有關(guān)CAR-T療法的開發(fā)競(jìng)賽呈現(xiàn)出混戰(zhàn)的局面。
在世界范圍內(nèi)最早實(shí)現(xiàn)實(shí)用化的是諾華。2017年8月30日，作為首次開展的CAR-T療法，諾華在美國(guó)取得了“Kymriah”的許可。同年10月18日凱特藥業(yè)(現(xiàn)在屬于吉利德)的“Yescarta”獲得批準(zhǔn)。
目前面臨的主要難題是高昂的成本。有估算認(rèn)為，Kymriah在美國(guó)的治療價(jià)格約為每次5300萬日元，在英國(guó)超過7000萬日元。有慎重的聲音質(zhì)疑稱，“能否在將個(gè)人負(fù)擔(dān)額控制在最小限度的日本的社會(huì)保障制度下獲得接受”(日本厚生勞動(dòng)省高官)。
日本自治醫(yī)科大學(xué)的名譽(yù)教授小澤敬也表示，“CAR-T療法原本的生產(chǎn)成本就很高”。在一般癌癥治療中使用的抗體藥物等能夠大量生產(chǎn)，但將在細(xì)胞本身作為藥品使用的治療方法中無法這樣做。
據(jù)稱，治療中需要從患者的血液中取出免疫細(xì)胞，嵌入名為CAR的基因后加以培養(yǎng)。不過，要讓其自己繁殖，需要施加刺激，例如在特定的溫度下給予特定神經(jīng)傳導(dǎo)物質(zhì)等。
相關(guān)作業(yè)仍未實(shí)現(xiàn)機(jī)械化，幾乎全部依賴手工作業(yè)。必須每天片刻不離地觀察細(xì)胞的情形，取走途中死亡的細(xì)胞，或更換為有活力的免疫細(xì)胞。
另外，還存在效果的持續(xù)性方面的弱點(diǎn)。“即使癌細(xì)胞一度消失，仍會(huì)有復(fù)發(fā)的患者”。世界頂級(jí)癌癥研究機(jī)構(gòu)美國(guó)紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心2月在美國(guó)醫(yī)學(xué)雜志上發(fā)布了震驚世界的研究結(jié)果。
調(diào)查期間為2010年至2016年的約6年時(shí)間。在接受CAR-T療法的53名患者中，有44人(83%)達(dá)到體內(nèi)癌細(xì)胞幾乎消失的“完全好轉(zhuǎn)”。但在53人中，半數(shù)患者在約13個(gè)月里死亡。這是因?yàn)榘┘?xì)胞一度消失后再次復(fù)發(fā)。
癌細(xì)胞抹去記號(hào)隱藏起來
為什么會(huì)復(fù)發(fā)呢？日本自治醫(yī)科大學(xué)名譽(yù)教授小澤分析稱，“或許是為了方便免疫細(xì)胞尋找而標(biāo)記在癌細(xì)胞上的記號(hào)消失了”。目前獲批上市的CAR-T療法是讓免疫細(xì)胞將癌細(xì)胞表面的蛋白質(zhì)“CD19”作為記號(hào)記住。
但是，癌細(xì)胞也很頑強(qiáng)。當(dāng)癌細(xì)胞發(fā)現(xiàn)遭到攻擊的原因是CD19后，就會(huì)抹去該記號(hào)潛伏于患者體內(nèi)。之后復(fù)活，再次在患者體內(nèi)繁殖。也就是說癌細(xì)胞開始發(fā)起反擊。
不過，據(jù)稱癌癥研究人員已經(jīng)考慮到了這種反擊。海外的研究機(jī)構(gòu)正在開發(fā)讓免疫細(xì)胞記住“CD20”、“CD22”等其他記號(hào)的CAR-T療法。
癌癥治療無效不用支付費(fèi)用——在美國(guó)價(jià)格高昂的CAR-T療法已經(jīng)被批準(zhǔn)適用于這種按結(jié)果付費(fèi)的制度。在美國(guó)，患者利用自愿加入的醫(yī)療保險(xiǎn)支付醫(yī)療費(fèi)的情況居多，不過如果采用該制度，容易讓保險(xiǎn)公司同意支付醫(yī)療費(fèi)用。
由于諾華的“Kymriah”在日本獲批上市，似乎也將提議采用該制度。申請(qǐng)中的Kymriah的藥價(jià)將在銷售許可下來后，由日本中央社會(huì)保險(xiǎn)醫(yī)療協(xié)議會(huì)(簡(jiǎn)稱中醫(yī)協(xié))的藥價(jià)算定組織決定。
不過，算定組織的成員和會(huì)議記錄均不對(duì)外公開。就連持中立立場(chǎng)的公益委員也無法聽取會(huì)議內(nèi)容。假設(shè)定價(jià)為1次數(shù)千萬日元，可能會(huì)像Opdivo一樣被批價(jià)格過高。
日本的醫(yī)療一線能夠利用保險(xiǎn)制度接納高昂的“特價(jià)藥”嗎？在“成本高昂”和“容易復(fù)發(fā)”這兩個(gè)障礙之前，還存在日本保險(xiǎn)制度的難關(guān)。
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