9月10日，在《自然》子刊《Nature Medicine》上刊登的兩篇科學論文中，賓夕法尼亞大學和蘇黎世聯(lián)邦理工學院的兩個不同團隊，使用基于CRISPR系統(tǒng)的堿基編輯器，成功在小鼠模型中治療了由于基因突變導致的罕見肝 臟疾病。其中賓夕法尼亞大學的團隊成功在小鼠出生以前就可治療它們患上的遺傳病。
CRISPR-Cas9基因編輯系統(tǒng)自問世以來獲得了科學研究領域和生物醫(yī)藥領域的廣泛關注。它便捷、可編程的特點讓研究人員可以在基因組的特定位點切斷雙鏈DNA，并且通過細胞的DNA修復機制引入突變或者修改DNA序列。可是CRISPR基因編輯系統(tǒng)的一個潛在缺陷是細胞可以選擇不同的修復機制來修補Cas9酶造成的雙鏈DNA斷裂，這導致對編輯結(jié)果的控制不盡如人意。
為了彌補這一缺陷，科學家們在CRISPR系統(tǒng)的基礎上，開發(fā)出了堿基編輯器。它們能夠被CRISPR系統(tǒng)帶到基因組的特定位置上，然后將指定的堿基對轉(zhuǎn)換成新的堿基對（例如將A-T轉(zhuǎn)換成C-G）。這種堿基編輯器是治療由于單基因點突變造成的遺傳病的有力工具。
在賓夕法尼亞大學發(fā)布的研究中，研究人員將名為BH3的堿基編輯器和CRISPR系統(tǒng)一起導入患有遺傳性酪氨酸血癥1型（HT1）的小鼠胚胎中。在人類中HT1患者的癥狀在嬰兒時期就會出現(xiàn)，通常他們需要遵從嚴格的飲食要求和接受尼替西農(nóng)（nitisinone）的治療。如果治療失敗，患者會出現(xiàn)肝功能衰竭和肝癌。如果能夠在出生前就通過基因編輯預防這種疾病，將對患者的生活產(chǎn)生重大影響。
實驗結(jié)果表明，接受堿基編輯療法的小鼠胚胎，在出生后的3個月里肝 臟中經(jīng)過編輯的肝細胞數(shù)量穩(wěn)定。在患有HT1的小鼠模型中，堿基編輯療法提高了它們的肝 臟功能和生存率。而且，接受堿基編輯療法的小鼠的表現(xiàn)優(yōu)于接受尼替西農(nóng)治療的小鼠。
蘇黎世聯(lián)邦理工學院的研究人員試圖用堿基編輯器治療的疾病是苯丙酮尿癥。這是由于編碼苯丙氨酸羥化酶（Pah）的基因出現(xiàn)突變而導致的遺傳代謝疾病。和HT1相仿，苯丙酮尿癥患者也需要遵從嚴格的飲食要求，這一疾病會導致神經(jīng)和運動能力發(fā)育遲緩，如果不加以治療，會導致嚴重神經(jīng)功能障礙。
研究人員將CRISPR/Cas9系統(tǒng)和胞苷脫氨酶結(jié)合在一起，將導致疾病的DNA堿基對C-G轉(zhuǎn)變?yōu)樵谡Ｈ酥谐霈F(xiàn)的T-A。他們發(fā)現(xiàn)，接受堿基編輯療法治療的小鼠肝 臟中60%的致病基因突變能夠被成功糾正。這一糾正率顯著高于傳統(tǒng)的CRISPR/Cas9基因編輯系統(tǒng)的效率。接受堿基編輯治療的小鼠體內(nèi)的苯丙氨酸水平降低到正常水準，而且不再顯示出任何苯丙酮尿癥的癥狀。
這兩項研究，為使用基于CRISPR的堿基編輯器治療單基因遺傳病提供了重要的概念驗證。下一步，賓夕法尼亞大學的研究團隊將試圖使用納米顆粒運送堿基編輯系統(tǒng)，以防止可能出現(xiàn)的人體免疫反應。而蘇黎世聯(lián)邦理工學院的團隊則將在豬的模型中進行下一步實驗，因為豬的肝 臟與人類肝 臟的結(jié)構(gòu)和功能更為近似。發(fā)表研究的兩個團隊都表示，將進一步改善他們的堿基編輯系統(tǒng)，讓這一療法有朝一日能夠用于人類患者。
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