劍橋大學(xué)Anne Bertolotti研究團隊開發(fā)了一個全新的磷酸酶抑制劑藥物篩選平臺，利用這個平臺他們成功篩選到了一個用于治療亨廷頓?。ㄎ璧赴Y）的小分子磷酸酶抑制劑，研究成果已發(fā)表在近期的頂級學(xué)術(shù)期刊《細胞》上。這項研究為我們打開了通向磷酸酶抑制劑類藥物的大門。
在細胞內(nèi)，蛋白磷酸酶能將蛋白去磷酸化以減弱信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)。糖尿病，阿爾茲海默病、癌癥、肌萎縮側(cè)索硬化（ALS，霍金先生所患的就是這種?。┑榷喾N疾病與蛋白磷酸酶功能異常相關(guān)，是這些疾病的潛在治療靶點。
磷酸酶由于催化亞基進化保守，而單獨的調(diào)控亞基結(jié)構(gòu)無序等原因，按照常規(guī)思路曾被認為不可成為藥物靶點。Anne Bertolotti團隊想出了一個新策略，他們從磷酸酶調(diào)控亞基取下最關(guān)鍵的部分，與催化亞基組合形成重組全酶，并且將這個酶固定在一個表面等離子體共振（SPR）的芯片上，同時集成了多種檢測功能，構(gòu)建一個全新的高通量藥篩系統(tǒng)。他們用SPR系統(tǒng)找到了針對磷酸酶PPP1R15B的小分子抑制劑Raphin1，該小分子具有優(yōu)良的藥物特性，在小鼠模型中，它能降低亨廷頓病相關(guān)聚合物以及核內(nèi)含物的聚集，展現(xiàn)了治療亨廷頓病的潛力。
劍橋團隊這項研究構(gòu)筑的平臺具有良好的藥物評價能力，且展現(xiàn)了對磷酸酶藥篩的通用能力，這項技術(shù)未來將有可能幫助科研人員找到更多暗藏的疾病靶標(biāo)，為諸多絕癥的治療帶來希望。
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