2011年，ipilimumab治療黑色素瘤適應(yīng)癥的批準(zhǔn)標(biāo)志著癌癥免疫治療(immuno-oncology)革命的開端，并且在近年來逐漸改變了癌癥治療的模式。自此之后，又有11個癌癥免疫療法被批準(zhǔn)，很快成為多種癌癥的標(biāo)準(zhǔn)療法。為了解癌癥免疫療法的快速進(jìn)展，2017年Cancer Research Institute發(fā)表了癌癥免疫療法的概況。近日，CRI的Jun Tang等學(xué)者在《Nature Reviews Drug Discovery》上再次發(fā)表了綜述，就2018年免疫療法的發(fā)展趨勢做了詳盡的分析。一年時(shí)間過去了，癌癥免疫療法發(fā)生了哪些變化呢？
全球癌癥免疫療法研發(fā)管線增長
在2017年9月至2018年9月這一年中，全球IO數(shù)量增長了67%(2017年2031個，2018年3394個)。具體分為6類：靶向T細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)劑(如PD-1或CTLA-4抗體)；其他免疫調(diào)節(jié)劑(如Toll樣受體TLR或IFNα/β受體IFNAR1激動劑)；癌癥**(如BCG**)；細(xì)胞治療(如嵌合抗原受體CAR或細(xì)胞受體TCR T細(xì)胞治療)；溶瘤病毒(如T-vec)；靶向CD3的雙特異性抗體(如blinatumomab)。這6類中細(xì)胞治療的增長，為113%；溶瘤病毒 藥物數(shù)量增長最少，為16%；到2018年9月，細(xì)胞治療已經(jīng)超過癌癥**成為的IO藥物種類，有864個，占所有IO類別的25%。另外，處于臨床前階段的數(shù)量增速高于臨床階段的(臨床前從1067個增長到2107個，增長97%；臨床階段的從964個增長到1287個，增長34%)。
癌癥免疫療法靶點(diǎn)增多
過去的一年，IO靶點(diǎn)數(shù)量增加50%，目前有417個。去年一半的研發(fā)集中在排名前23的靶點(diǎn)，今年一半集中在前48的靶點(diǎn)。已批準(zhǔn)的藥品靶點(diǎn)吸引力變小。如，雖然細(xì)胞治療靶點(diǎn)增長113%，但CD19靶點(diǎn)增長只有37%。相反，新抗原(如從患者腫瘤中篩選的靶點(diǎn))數(shù)量增加了113%?？梢娢磥砼鷾?zhǔn)上市的靶點(diǎn)更趨多樣化。值得注意的是，靶向非特異腫瘤相關(guān)抗原(tumour-associated antigens，TAA)的產(chǎn)品數(shù)量下降，說明研發(fā)瞄向更加精準(zhǔn)的方向。
更多機(jī)構(gòu)參與癌癥免疫療法研發(fā)
2017年9月，有包括學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)和產(chǎn)業(yè)界在內(nèi)的總共461個機(jī)構(gòu)在研發(fā)964個用于臨床的藥物。一年之后，有655個機(jī)構(gòu)在研發(fā)1287個用于臨床的藥物，研發(fā)機(jī)構(gòu)增加了42%，臨床階段的藥物增加了34%。在排名前15的研發(fā)管線中，新增了36個，增加20%。大醫(yī)藥企業(yè)仍然占據(jù)主要位置，前15名中有4個新增的學(xué)術(shù)研究中心，其中三家來自中國，它們分別是深圳市免疫基因治療研究院(Shenzhen Geno-Immune Medical Institute)，中國人民解放軍總醫(yī)院(China PLA General Hospital)，以及第三軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院(Third Military Medical University Hospital One)。
結(jié)論
縱觀一年來IO全球研發(fā)管線的變化，藥物數(shù)量增加67%，藥物靶點(diǎn)增加50%，臨床階段的藥物研發(fā)機(jī)構(gòu)增加了42%。巨量的增長說明IO藥物研發(fā)領(lǐng)域熱情飽滿、前途光明。首先，2017年，F(xiàn)DA已批準(zhǔn)了兩個CAR T細(xì)胞治療產(chǎn)品、8個PD-1和PD-L1抗體、1個靶向CD3的雙特異性抗體。其次，新的免疫細(xì)胞治療成為15種癌癥的標(biāo)準(zhǔn)治療，也成為黑色素瘤、肺癌、腎癌的前線治療。再次，PD-1和PD-L1抗體等免疫治療迅速進(jìn)入美國以外的市場，如歐洲和日本。Nivolumab和pembrolizumab進(jìn)入中國就是很好的例子。還有，免疫治療的臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，其可以給患者帶來長久的生存獲益。這也給治愈癌癥帶來了希望。
然而，癌癥免疫治療基礎(chǔ)研究向臨床轉(zhuǎn)化還需要十分謹(jǐn)慎。近期IDO1抑制劑的多個III期臨床試驗(yàn)失敗或終止再次提示了藥物研發(fā)的高風(fēng)險(xiǎn)。扎實(shí)的基礎(chǔ)研究是期進(jìn)入臨床的前提。例如，為篩選出最適合免疫療法的患者需對生物標(biāo)志物進(jìn)行研究。另外，需要對大量臨床試驗(yàn)進(jìn)行綜合分析，以吸收成功經(jīng)驗(yàn)，學(xué)習(xí)失敗教訓(xùn)，更好地指導(dǎo)今后的研究。
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