脂質(zhì)作為細(xì)胞膜組分和信號(hào)分子，對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育與功能至關(guān)重要。多種參與脂代謝的基因突變后導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)疾病。但脂質(zhì)種類(lèi)繁多并在合成代謝通路中相互轉(zhuǎn)化，哪些脂質(zhì)參與調(diào)控神經(jīng)發(fā)育及其相關(guān)調(diào)控機(jī)制是神經(jīng)生物學(xué)領(lǐng)域的重大科學(xué)問(wèn)題。
中國(guó)科學(xué)院遺傳與發(fā)育生物學(xué)研究所研究員張永清實(shí)驗(yàn)室以傳統(tǒng)的模式生物果蠅為材料，通過(guò)遺傳篩選，發(fā)現(xiàn)糖鞘脂 (GSL) 合成通路中的多個(gè)基因調(diào)控神經(jīng)突觸的生長(zhǎng)。進(jìn)一步的遺傳分析結(jié)合脂質(zhì)特異抗體染色發(fā)現(xiàn)GSL甘露糖-葡萄糖神經(jīng)酰胺 (MacCer) 促進(jìn)突觸生長(zhǎng)。GSL在生物膜上與固醇組裝成脂筏。通過(guò)藥物學(xué)實(shí)驗(yàn)結(jié)合遺傳分析發(fā)現(xiàn)MacCer促進(jìn)突觸生長(zhǎng)依賴(lài)于脂筏。
許多蛋白與脂筏結(jié)合并參與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，例如生長(zhǎng)因子Wnt1/Wingless (Wg)可特異地與脂筏結(jié)合并激活信號(hào)通路促進(jìn)突觸生長(zhǎng)，并且Wg信號(hào)通路的激活依賴(lài)于其與脂筏的結(jié)合。進(jìn)一步的研究表明MacCer在神經(jīng)突觸中與Wg共定位，并正調(diào)控Wg水平從而影響Wg信號(hào)通路活性。為了進(jìn)一步研究MacCer是如何與Wg相互作用的，他們與法國(guó)馬賽大學(xué)教授Jacques Fantini實(shí)驗(yàn)室合作，通過(guò)分子模擬和脂質(zhì)生化試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，Wg中有一個(gè)包含15個(gè)氨基酸的短肽能特異性地與MacCer結(jié)合。進(jìn)一步的體內(nèi)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證兩者的結(jié)合影響MacCer與Wg共定位并調(diào)控神經(jīng)突觸的生長(zhǎng)。綜上所述，該研究首次發(fā)現(xiàn)糖鞘脂MacCer通過(guò)調(diào)控Wg信號(hào)通路促進(jìn)突觸發(fā)育。
該研究結(jié)果于10月25日在線發(fā)表于國(guó)際期刊eLife。張永清實(shí)驗(yàn)室博士后黃琰為論文第一作者。該研究得到科技部、國(guó)家自然科學(xué)基金委和中科院的支持。
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