近兩年，禮來在阿爾茨海默氏癥（AD）后期藥物開發(fā)工作中經(jīng)歷了一系列的挫折，包括semagacestat、solanezumab以及l(fā)anabecestat的失敗。如果該領(lǐng)域看起來沒有合理的機會繼續(xù)取得進展的話，禮來似乎已經(jīng)表明，該公司現(xiàn)在已準備好提前退出BACE抑制劑的研發(fā)。
日前，禮來公司終止了一項正在進行阿爾茨海默治療的BACE抑制劑臨床研究，該研究將BACE抑制劑與能夠和大腦淀粉樣沉積物結(jié)合的單克隆抗體聯(lián)用，評估治療效果。禮來沒有公布具體細節(jié)，僅指出藥物為LY3202626（BACE IV），單克隆抗體藥物為LY3002813（N3pG mAb）。禮來研發(fā)交流顧問Nicole Hebert通過電子郵件表示，上述藥物組合被列入TRAILBLAZER-ALZ研究中的一部分，該研究還評估了單獨使用N3pG治療阿爾茨海默病的效果。
LY3202626是一種針對BACE1的有效小分子抑制劑。BACE1是一種β-分泌酶，其切割A(yù)PP蛋白以釋放C99片段，C99隨后被γ-分泌酶切割期間產(chǎn)生各種Aβ肽。BACE抑制的基本原理是它代表了淀粉樣蛋白級聯(lián)的上游干擾。這種治療方法被設(shè)想為長期維持療法，在初始一輪免疫療法后限制Aβ產(chǎn)生，去除現(xiàn)有的淀粉樣沉積物。
LY3002813是從小鼠mE8-IgG2a開發(fā)的人源化IgG1單克隆抗體。該抗體識別Aβ（p3-42），一種在淀粉樣斑塊中聚集的焦谷氨酸形式的Aβ。治療開發(fā)中的大多數(shù)Aβ抗體結(jié)合各種可溶性或不溶性物質(zhì)，但對沉積的淀粉樣斑塊具有低親和力。LY3002813靶向沉積的斑塊本身，清除腦中現(xiàn)有的淀粉樣蛋白負荷，而不僅僅是防止新斑塊的沉積或現(xiàn)有斑塊的生長。一些先前的斑塊結(jié)合抗體已被遺棄，因為它們在大腦中引起微出血。據(jù)報道，mE8抗體可清除小鼠斑塊而不會引起微出血。
Hebert表示，“此次禮來公司決定放棄該BACE抑制劑的研發(fā)是基于幾個因素，包括禮來和其他公司在BACE抑制劑研發(fā)過程中獲得的全部安全性和有效性數(shù)據(jù)。在這樣的背景下，將BACE IV納入本研究以來，潛在的風(fēng)險/收益已經(jīng)發(fā)生變化。雖然我們將繼續(xù)進行N3pG作為單藥治療與安慰劑對照的臨床試驗，但遺憾的是，這種BACE IV的聯(lián)合使用給藥方案不適用于患者。”
阿爾茨海默病和其他形式的癡呆已成為一個日益增長的醫(yī)療保健問題。在美國，阿爾茨海默病是第6大死因，也是65歲以上人群死亡的第5大死因。預(yù)計到2050年，全球患者人數(shù)將達到1.135億。該領(lǐng)域是市場、最缺乏有效療法的嚴重疾病，也是給患者和看護者帶來的沉重壓力成為社會負擔(dān)最重的疾病之一。淀粉樣蛋白β多肽（Aβ）是導(dǎo)致阿爾茨海默癥的罪魁禍首，其阻斷神經(jīng)元之間的傳遞，最終導(dǎo)致神經(jīng)元死亡。
BACE1（一種分泌酶）是參與生成Aβ的關(guān)鍵酶，該β多肽沉積于阿爾茨海默氏病相關(guān)的胞外淀粉樣斑塊中。但幾種清除粉狀蛋白的藥物（BACE抑制劑）都未能在臨床試驗中顯示出任何療效。尤其是禮來的solanezumab（一種單克隆抗體，結(jié)合淀粉樣蛋白-β肽），可以說是竭盡全力，在失敗兩個三期臨床后又開始了第三個針對最可能觀測到療效的中重度、β淀粉樣蛋白異?；颊?，并在試驗中間改變臨床終點，但依然沒有擺脫失敗命運。
但禮來并不是唯一一個在BACE領(lǐng)域或阿爾茨海默氏癥的研發(fā)中遇到挫折的藥企。默沙東公司的BACE1抑制劑verubecestat獲得了負面的中期評估報告，導(dǎo)致該公司最終直接終止了該藥物的3期臨床研究。強生在今年5月也宣布終止了BACE抑制劑atabecestat的II/III期研究，原因是觀察到了該藥物會導(dǎo)致嚴重的肝酶升高，藥物本身的風(fēng)險/收益不理想。
事實上，BACE和Aβ這兩個靶點都是阿爾海默病研發(fā)失敗的重災(zāi)區(qū)，也使得業(yè)內(nèi)對該假說產(chǎn)生了質(zhì)疑。幾種BACE抑制劑的中期和晚期失敗與阿爾茨海默氏癥領(lǐng)域的趨勢相呼應(yīng)，其中表現(xiàn)出早期承諾的藥物最終在第3階段崩潰。不過，百健和衛(wèi)材的抗Aβ原纖維抗體BAN2401藥物2期臨床試驗的積極數(shù)據(jù)又給該領(lǐng)域的研究人員帶來了信心。兩家公司共同發(fā)布聲明，BAN2401可能會減緩阿爾茨海默癥患者認知能力下降的速度，并逆轉(zhuǎn)大腦蛋白質(zhì)的形成導(dǎo)致的神經(jīng)退行性變化。
合作咨詢
肖女士
021-33392297
Kelly.Xiao@imsinoexpo.com
2006-2025 上海博華國際展覽有限公司版權(quán)所有（保留一切權(quán)利）
滬ICP備05034851號-57
