氘為氫在自然界中的一種穩(wěn)定形態(tài)的非**同位素，由于具有比氫更大的原子質(zhì)量使得C-D鍵比C-H鍵更加穩(wěn)定（6-9倍）[1,2]。將藥物分子中的氫用氘取代后，可能封閉代謝位點、減少有毒代謝物的生成，此外，氘代可以減緩系統(tǒng)清除速率從而延長藥物在體內(nèi)的半衰期。因此，可以通過降低單次給藥劑量，同時在不影響藥物的藥理活性情況下實現(xiàn)降低藥物的毒副作用的目標(biāo)[3]。自2000年以來，氘代策略便被廣泛應(yīng)用于藥物的研究中，成為突破化合物專利和規(guī)避新藥研發(fā)風(fēng)險最簡單和最直接的方式之一。
國外研究進展
近10年來，一批專注于氘代研究的公司在新藥研發(fā)領(lǐng)域取得了巨大成功。其中，國外最為著名的莫過于Auspex（TEVA收購）和Concert兩家。Auspex公司于2001成立，2014年在美國納斯達(dá)克上市，僅有35名雇員。在2015年公布了旗下明星氘代產(chǎn)品SD-809(氘代四苯喹嗪)的臨床三期試驗數(shù)據(jù)后，TEVA公司斥資32億美金（溢價率42%）將其收入囊中。2017年，SD-809作為全球首個氘代藥物獲FDA批準(zhǔn)用于治療亨廷頓舞蹈癥引發(fā)的異常不自主運動（HD），商品名為AUSTEDO™。與未氘代的四苯喹嗪相比，AUSTEDO能夠顯著減慢代謝過程，其半衰期接近非氘代四苯喹嗪的2倍[4]。因此，通過降低給藥量和用藥頻率，AUSTEDO副作用更小，病人的抑郁及自殺傾向減輕，同時抑制戒斷反應(yīng)的出現(xiàn)。據(jù)Evaluate Pharma預(yù)測，Austedo在2022年銷量有望達(dá)到6.67億美元。
Concert公司由越南裔美國人Roger D. Tung博士于2006年創(chuàng)立，2014年在美國納斯達(dá)克上市，公司僅60余名職員，市值達(dá)7億美金。目前，Concert公司是氘代藥物研發(fā)管線最多的公司，有超過50余個氘代產(chǎn)品申請了美國專利，其中，有近10個氘代產(chǎn)品已經(jīng)進入臨床試驗。此外，國外多家大型制藥企業(yè)如BMS，GSK及輝瑞等在氘代領(lǐng)域也有布局。
國內(nèi)研究進展
隨著大批高新技術(shù)人才回國投身于醫(yī)藥研發(fā)領(lǐng)域，國內(nèi)的新藥開發(fā)技術(shù)得到了突飛猛進的發(fā)展，氘代技術(shù)也不例外。其中，蘇州澤璟和成都海創(chuàng)兩家新藥研發(fā)企業(yè)無疑是國內(nèi)氘代藥物開發(fā)的領(lǐng)導(dǎo)者。
蘇州澤璟由國家“千人計劃”專家盛澤林博士于2009年創(chuàng)立，致力于抗腫瘤、血液疾病等領(lǐng)域新藥研發(fā)和生產(chǎn)。目前，該公司已完成了4億人民幣的B輪融資，申請了近100項發(fā)明專利，其多個氘代產(chǎn)品已經(jīng)進入臨床試驗。其中，該公司開發(fā)的氘代藥物多納非尼和奧卡替尼分別獲得國家重大專項和特殊審批資格，目前，正在進行Ⅲ和Ⅰ期臨床試驗。
成都海創(chuàng)由國家“千人計劃”專家、四川大學(xué)教授陳元偉博士于2013年創(chuàng)立，先后獲得成都盈創(chuàng)動力和海思科各3000萬戰(zhàn)略性投資。公司利用其核心氘代藥物技術(shù)（Deuterated Drug Technology，DDT）開發(fā)了包括治療前列腺腫瘤、乳腺腫瘤、痛風(fēng)等疾病的多個創(chuàng)新藥物，其首個進入臨床試驗的氘代產(chǎn)品HC-1119已經(jīng)以3000余萬人民幣轉(zhuǎn)讓給四川海思科。HC-1119屬于恩雜魯胺的氘代產(chǎn)品，用于去勢抵抗性前列腺癌的治療，目前正在華西醫(yī)院進行臨床Ⅰ/Ⅱ期試驗，最近在美國舉行了HC-1119全球III期臨床試驗專家咨詢會，即將啟動III期臨床試驗。據(jù)海創(chuàng)和海思科方面表示，HC-1119有望2020年國內(nèi)申報上市，未來的市場空間有望超過20億人民幣。
國內(nèi)氘代藥物研究進展
從目前國內(nèi)對氘代產(chǎn)品的臨床審批結(jié)論來看，多個具有臨床優(yōu)勢的氘代新藥均獲得國家重大專項或特殊審批通道資格，如澤璟的氘代產(chǎn)品多納非尼片、杰克替尼片和奧卡替尼，成都海創(chuàng)/海思科的HC-1119、重慶文理學(xué)院的氘代他達(dá)拉非DC-001。國內(nèi)對于氘代和非氘代藥物之間的顯著性同位素效應(yīng)所產(chǎn)生的創(chuàng)新性持有積極態(tài)度。此外，根據(jù)AUSTEDO獲FDA批準(zhǔn)上市的案例來看，研究者和評價部門應(yīng)對的挑戰(zhàn)之一主要集中于如何橋接已有的非臨床及臨床試驗的結(jié)果的可比性及安全性上面。
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