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《自然生物技術》雜志發(fā)表一篇由哈佛大學和麻州大學科學家的一個妊娠毒血癥siRNA藥物發(fā)現(xiàn)工作。作者根據溶解性FLT1（sFLT1，也稱sVEGFR1）mRNA與膜上全長FLT1 mRNA的區(qū)別找到選擇性敲低sFLT1的siRNA序列。在小鼠模型中不需使用特殊納米制劑的siRNA顯著降低血漿和胎盤中的sFLT1水平，在妊娠大猩猩的UPI模型中一針（皮下或靜脈基本一樣）普通劑型的siRNA也降低血漿sFLT1水平、并緩解毒血癥癥狀。在有效劑量基本沒有看到明顯**，只是后代體重略輕。這個工作說明針對某些特殊靶點，普通劑型siRNA藥物系統(tǒng)給藥也可以治療肝 臟以外疾病。
藥源解析
妊娠毒血癥發(fā)生率相當高，影響5-10%的懷孕女性。每年全球7.6萬孕婦、50萬嬰兒死于這個病，現(xiàn)在除了引產沒有太好辦法。這個疾病起因是sFLT表達過高，導致孕婦血壓升高、出現(xiàn)蛋白尿和其它并發(fā)癥。生產后癥狀2-3天內消失，如果不引產體外透析過濾sFLT1也會緩解癥狀、但這個療法顯然有自己的風險也不是隨便一個醫(yī)院都有這個條件。癥狀通常在懷孕20周開始，所以如果藥物能控制10周癥狀嬰兒存活率會提高很多、控制2-4周即可認為是臨床上有意義。
因為sFLT1序列與全長FLT1的胞外區(qū)幾乎一致，所以小分子和抗體藥物基本沒有選擇性。但是sFLT1的mRNA與全長FLT1比卻有數百個特異堿基，所以令siRNA成為一個有獨特優(yōu)勢的選擇。另外胎盤是sFLT1最主要分泌器官，而胎盤血流量相對較大，所以普通劑型的siRNA也容易在此蓄積。雖然大部分siRNA還是去了肝 臟和腎 臟，但有7%的藥物在胎盤蓄積。正常組織因為幾乎沒有sFLT1表達，所以脫組織副作用不是主要障礙。還有一個重要優(yōu)勢是sFLT1只要敲低50%即可顯著緩解癥狀，這也擴大了治療窗口。事實上以前用shRNA徹底敲低sFLT1反而有出血副作用。最后妊娠毒血癥是個急癥，只要幾周用藥時間。這幾個因素令普通劑型、系統(tǒng)給藥成為可能。
當然這個疾病涉及孕期嬰兒，所以對安全性要求更高。動物實驗只觀測到后代體重略輕，但長期毒副作用需要很多研究。sFLT1有三個主要mRNA，這個工作很多實驗用的是1：1的siRNA組合，而不是單方藥物，這是一個開發(fā)障礙。因為靶向遞送效果有限，這個藥物需要較高劑量（10-40mpk）。為了增加細胞吞飲，導向RNA鏈做了硫磷酸修飾、而另一條鏈用了膽固醇偶聯(lián)，堿基本身也做了增加穩(wěn)定性的化學修飾（氟化和甲基化），這樣復雜藥物的安全性和免疫原性都需要仔細研究。
siRNA領域最近進展迅猛，今年已經上市了第一個藥物Onpattro。但現(xiàn)在因為受到遞送技術的限制多數在研藥物都是針對肝 臟靶點，無論是納米遞送劑型還是GalNAc偶聯(lián)都只能選擇性靶向肝 臟細胞。顯然肝 臟以外也有一些現(xiàn)在其它技術無法成藥的靶點。雖然全面靶向肝 臟以外靶點現(xiàn)在還做不到，但如果深挖生物過程、某些特殊靶點如sFLT1還是可以成為siRNA藥物的用武之地。
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