由于療效標(biāo)準(zhǔn)的制定和患者的護(hù)理水平不同，藥物在設(shè)計(jì)的臨床試驗(yàn)與在真實(shí)世界的實(shí)際治療情況的存在差異，這一直是科學(xué)家、患者及企業(yè)關(guān)心的問題。
Yescarta于2017年秋季獲FDA批準(zhǔn)，并在今年初的美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）年會(huì)上展示了其長期的療效。根據(jù)ASCO的結(jié)果，客觀反應(yīng)率（ORR）在8.7個(gè)月時(shí)為82％，在長期隨訪中，完全反應(yīng)（CR）率為58％。
12月1日，美國三家醫(yī)院的醫(yī)生報(bào)道了美國Kite Pharma的Yescarta自2017年10月18號(hào)經(jīng)美國FDA批準(zhǔn)上市后真實(shí)世界的應(yīng)用數(shù)據(jù)，包括有效性和安全性以及細(xì)胞因子相關(guān)的研究。
MD Anderson腫瘤中心的Dr Nastoupil 報(bào)道了來自17家中心的295例患者，截止2018年10月31日，共有274例患者接受Yescarta治療，病人基本特征與ZUMA-1基本相似，雖然其中19%的患者ECOG為2分以上，43%的患者不符合ZUMA-1的入選標(biāo)準(zhǔn)，但在中位隨訪期3.9月的數(shù)據(jù)顯示，ORR和CR與ZUMA-1相似，關(guān)于安全性的數(shù)據(jù)也具有可比性，更長期的隨訪正在進(jìn)行中。
Dana-farber Center 的Dr. Jacobson（即該研究第一作者）回顧了6家中心的104例淋巴瘤患者數(shù)據(jù)（年齡中位數(shù)63.8歲；年齡范圍，21 – 80歲），94例（90%）患者的淋巴細(xì)胞清除前國際預(yù)后指數(shù)（IPI）為0-1和48例（46％）≥3。
在中位隨訪時(shí)間5.6個(gè)月時(shí)，13例患者收集了T細(xì)胞但未進(jìn)行CAR-T細(xì)胞的輸注：其中，6例患者為疾病進(jìn)展，2例患者為感染，3例患者的細(xì)胞在改造時(shí)出現(xiàn)技術(shù)問題，1名患者對橋接治療有完全反應(yīng)，1名患者被診斷為另一種惡性腫瘤。
50%的PR患者在隨訪中維持CR，總體ORR，DOR及安全性與ZUMA-1具有可比性。反應(yīng)中位時(shí)間為4.9個(gè)月。與治療反應(yīng)相關(guān)的預(yù)測因素有D0天的低CRP值和單采時(shí)的高ALC值；在**預(yù)測方面，CRP峰值高與神經(jīng)**相關(guān)，鐵蛋白峰值高與CRS和神經(jīng)**相關(guān)。
最新數(shù)據(jù)顯示，在中位隨訪時(shí)間為27.1個(gè)月時(shí)，101例接受治療的淋巴瘤患者中有37％仍處于緩解期。該研究的聯(lián)合負(fù)責(zé)人Sattva Neelapu博士說：“此類患者的歷史治療中，中位生存期約為6個(gè)月，因此這是一個(gè)四倍的改善。”
101例患者注射CAR-T細(xì)胞后總存活率隨時(shí)間變化情況（圖片來源：NEJM）
通過回顧性研究發(fā)現(xiàn)，在真實(shí)世界的臨床數(shù)據(jù)中， Yescarta與ZUMA-1臨床試驗(yàn)相比，出現(xiàn)了類似的治療反應(yīng)和**。
來自MD Anderson腫瘤中心的Dr Sano報(bào)道了Yescarta在年長的R/R LBCL患者中的安全性和有效性，其中65歲以下52例，65歲及以上20例。結(jié)果顯示：在反應(yīng)率和存活率上兩組相似；在安全性方面，CRS及CRES的發(fā)生率和嚴(yán)重性、妥珠單抗的使用、住院時(shí)長及ICU時(shí)長兩組無明顯差別，唯一區(qū)別是65歲以下患者組激素的使用率增加。對于年長患者的療效和安全性仍需要更大樣本的研究和更長時(shí)間的隨訪。
除上述口頭報(bào)道以外，來自MD Anderson腫瘤中心的Dr. Neelapu的poster公布了Yescarta注冊臨床試驗(yàn)ZUMA-1的2年隨訪數(shù)據(jù)，中位隨訪27.1月的數(shù)據(jù)顯示：93%在12個(gè)月CR的患者持續(xù)至24個(gè)月仍為CR，自隨訪一年后無Yescarta相關(guān)的新發(fā)CRS, NEs或5級以上**，未報(bào)道RCR或Yescarta相關(guān)的繼發(fā)腫瘤。這些數(shù)據(jù)有力的支持Yescarta在真實(shí)世界的廣泛應(yīng)用。
關(guān)于**
據(jù)佩雷爾曼醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)博士Stephen Schuster說，大多數(shù)（96%）的患者在接受治療后都經(jīng)歷過細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）。17例（16%）患者CRS為3級及以上；2例（2%）死于CRS。
58例（76%）患者在接受Yescarta治療后出現(xiàn)神經(jīng)**，其中29例（39%）具有3級或更高的神經(jīng)**，這種**作用導(dǎo)致1例死亡。神經(jīng)**作用中位發(fā)病時(shí)間為5天（范圍0-34），中位發(fā)病時(shí)間為8天（范圍1-52天）。患者接受tocilizumab （n = 70）和類固醇（n = 66）來對抗**時(shí)，30%的患者需要在重癥監(jiān)護(hù)室治療一段時(shí)間。
6例患者死于疾病進(jìn)展，5例死于毒副作用。
研究人員對**（主要是3級或更高級別CRS或神經(jīng)**）進(jìn)行的單變量分析發(fā)現(xiàn)，**與PS、腫瘤體積、IPI、既往治療、橋接治療或ZUMA-1試驗(yàn)中患者入選條件無關(guān)。
細(xì)胞遺傳學(xué)和免疫組織化學(xué)染色發(fā)現(xiàn)，3例程序性死亡（PD）配體-1陽性腫瘤患者對CAR-T細(xì)胞治療無效。根據(jù)染色結(jié)果顯示，當(dāng)CAR-T細(xì)胞水平在第7天達(dá)到峰值時(shí)，陽性反應(yīng)可能與PD1、41BB、ICOS和Ki67的表達(dá)增加以及CC3表示的細(xì)胞凋亡有關(guān)。隨后，CAR-T細(xì)胞在14天時(shí)減少。
Jacobson說：“在ZUMA-1試驗(yàn)中的偏差可能是由于入選了病情較重的患者。雖然CRS和神經(jīng)**的發(fā)生率與ZUMA-1相似，但**與腫瘤體積無關(guān)。具有更高峰值的炎癥標(biāo)志物和絕對淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)表明了CAR-T細(xì)胞的峰值水平。”
她補(bǔ)充說：“對于特定的腫瘤患者，獨(dú)特的聯(lián)合治療方法是必要的。聯(lián)合治療方法的試驗(yàn)結(jié)果支持在嚴(yán)格的臨床試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)之外使用Yescarta，雖然結(jié)果可能稍差”。
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