目前的研究表明，阿爾茲海默癥的標(biāo)志性癥狀之一是患者大腦中有β-淀粉樣蛋白沉淀（amyloid β-protein，Aβ），而β-淀粉樣蛋白的產(chǎn)生來源于β-淀粉樣前體蛋白(β-amyloid precursor protein,APP)的切割，然后切割產(chǎn)生的小肽聚集而成。在此切割過程中，最為關(guān)鍵的蛋白酶便是γ-分泌酶（γ-secretase）。
由于γ-分泌酶在阿爾茲海默癥的發(fā)生中扮演著重要角色，很多藥物研發(fā)直接將γ-分泌酶作為靶點(diǎn)，因此，獲取其三維結(jié)構(gòu)至關(guān)重要。但是由于γ-分泌酶是一個膜整合蛋白復(fù)合體（γ-分泌酶由四個跨膜蛋白亞基組成，分別為Presenilin（PS1）、Pen-2、Aph-1和Nicastrin），此前預(yù)測跨膜螺旋達(dá)到19個，其三維結(jié)構(gòu)研究一直存在很多困難。從2006年開始，施一公教授團(tuán)隊(duì)將阿爾茨海默癥的發(fā)病機(jī)理作為主要研究方向之一，主要為解析γ－分泌酶的高分辨率結(jié)構(gòu)，揭示了突變體的致病機(jī)理。在過去十年里，該團(tuán)隊(duì)取得了一些列的重要突破（相關(guān)成果詳見文末列表），并解析了人源γ-分泌酶高分辨率結(jié)構(gòu)【1,2,3】，然而γ-分泌酶識別底物的分子機(jī)制并不清楚。
2018年12月31日，Nature雜志在線了來自施一公課題組題為Structural basis of Notch recognition by human γ-secretase的研究長文，報(bào)導(dǎo)了人源γ-分泌酶與其底物Notch片段復(fù)合物的冷凍電鏡結(jié)構(gòu)，分辨率達(dá)到了2.7Å。該結(jié)構(gòu)為進(jìn)一步了解γ-分泌酶作用β-淀粉樣前體蛋白的機(jī)制提供了重要的參考信息。值得一提的是，該論文成為了2018年度中國生命科學(xué)領(lǐng)域的重量級收官之作。
Notch信號途徑由Notch、Notch配體和一類DNA結(jié)合蛋白CSL等組成。Notch是跨膜蛋白，需要被γ-分泌酶切割后釋放胞內(nèi)區(qū)域入細(xì)胞核發(fā)揮轉(zhuǎn)錄調(diào)控作用【4】。
在這篇文章中，包含的Notch片段大概有100殘基（human Notch fragment contains residues 1721–1820 ）。由于達(dá)到了原子分辨率，該結(jié)構(gòu)揭示了γ-分泌酶的關(guān)鍵亞基之一PS1先前未知的特征（編碼PS1蛋白的基因中有200多個突變與早發(fā)性阿爾茲海默癥病人相關(guān)，而PS1正是行使酶切功能的關(guān)鍵活性亞基。這些突變有可能導(dǎo)致PS1功能異常而引起阿爾茲海默癥的發(fā)生），并闡明了γ-分泌酶對Notch識別的分子機(jī)制。
由底物結(jié)合誘導(dǎo)的在Notch和PS1之間的新型β-折疊，引發(fā)了γ-分泌酶的蛋白水解活性，是該文章的亮點(diǎn)所在。這些特征揭示了Notch識別的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，并且對進(jìn)一步理解γ-分泌酶對淀粉樣蛋白前體蛋白的募集具有重要意義。
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