據(jù)美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）統(tǒng)計，在美國有3000萬名非酒精性脂肪肝（NASH）患者，這代表著巨大的未滿足醫(yī)療需求。NASH目前沒有獲批療法。目前有四家公司治療NASH的在研藥物接近了遞交新藥申請的終點線。2019年，NASH療法開發(fā)領(lǐng)域值得關(guān)注，因為吉利德科學（Gilead Sciences），GenFit和Intercept Pharmaceuticals公司的3期臨床數(shù)據(jù)即將公布。今天的這篇文章里，我們將和讀者介紹NASH在研療法的近況。
多項3期臨床試驗即將公布結(jié)果
吉利德科學的selonsertib的3期臨床數(shù)據(jù)預計將在2019年第一季度公布。Selonsertib是一種細胞凋亡信號調(diào)節(jié)激酶1（ASK1）抑制劑。ASK1是在氧化應(yīng)激環(huán)境下促進炎癥、細胞凋亡和纖維化的一種蛋白。氧化應(yīng)激在健康狀況下通常水平比較低，但是在很多病理情況下會升高，例如NASH。Selonsertib目前在名為STELLAR 3和STELLA 4的兩項3期臨床試驗中接受檢驗，如果結(jié)果積極，吉利德科學可能在今年下半年遞交新藥申請，在2020年可能獲批。
奧貝膽酸（obeticholic acid， OCA）是Intercept公司的Ocaliva療法的有效成分。OCA是一種膽酸的類似物，它能夠與類法尼醇X受體（FXR）相結(jié)合，參與膽酸代謝和膽固醇代謝等重要代謝過程。它在2016年已經(jīng)獲得FDA批準用于治療原發(fā)性膽汁性膽管炎（PBC）。Intercept希望能夠?qū)⑦@款藥物的適應(yīng)癥擴展到NASH。OCA目前正在名為REGENERATE的3期臨床試驗中接受檢驗，治療尚未出現(xiàn)肝硬化的NASH患者。試驗結(jié)果有望在2019年第一季度公布。
法國生物技術(shù)公司GenFit的在研藥物elafibranor的3期臨床結(jié)果可能會在2019年末公布。Elafibranor是一款PPARα/δ雙重激動劑，PPARα/δ是調(diào)控機體新陳代謝方面的重要轉(zhuǎn)錄因子，在脂肪代謝和胰島素抗性方面都有重要作用。
艾爾建（Allergan）公司的cenicriviroc是一款強力免疫調(diào)節(jié)劑，它能夠阻斷趨化因子受體CCR2和CCR5的功能。而這兩個受體在NASH的炎癥和纖維化信號通路中起到重要作用。根據(jù)clinicaltrials.gov的數(shù)據(jù)，這款療法的3期臨床試驗AURORA的結(jié)束時間在2020年9月。
NASH療法3期臨床試驗的主要終點和對患者的影響
FDA最近發(fā)布了對NASH藥物開發(fā)的指導草案。該指導草案對NASH療法的3期臨床試驗的主要終點做出了建議。由于NASH的疾病進展緩慢，所以依靠疾病發(fā)展到肝硬化的時間或者患者生存期等傳統(tǒng)臨床終點的臨床試驗將會耗費很長時間。因此，F(xiàn)DA認為可以使用肝 臟組織學特征來作為預測臨床療效的替代終點。FDA建議的替代終點包括：
1. 在組織病理學水平上脂肪肝炎消失（resolution of steatohepatitis），并且肝 臟纖維化程度沒有進一步惡化。脂肪肝炎消失被定義為沒有脂肪肝病或者存在脂肪變性，但是沒有脂肪肝炎。NAS評分在炎癥方面為0-1，肝細胞氣球樣變（hepatocellular ballooning）方面為0， 脂肪變性方面可以為任何評分。
2. 或者肝 臟纖維化程度改善超過1級（依照NASH CRN 纖維化評分），并且脂肪肝炎沒有惡化（定義為NAS評分在炎癥、肝細胞氣球樣變和脂肪變性方面沒有增加）。
3. 或者同時達到肝 臟纖維化程度改善和脂肪肝炎消失。
有趣的是，上述四家公司的3期臨床試驗在試驗主要重點的設(shè)計上有很大的不同。吉利德科學的STELLAR 3和4試驗，以及艾爾建的AURORA試驗的主要終點均為改善肝 臟纖維化，同時脂肪肝炎沒有惡化（FDA建議的第2項替代終點）。而Genfit的RESOLVE-IT試驗的主要終點為脂肪肝炎消失，同時肝 臟纖維化程度沒有惡化（FDA建議的第1項替代終點）。Intercept的REGENERATE試驗包含了兩個共同主要終點，分別為肝 臟纖維化的改善和脂肪肝炎消失（FDA建議的第3項替代終點）。
這些試驗終點的不同設(shè)計一定程度上意味著不同在研療法的適用患者群將會有所不同。 NASH患者最初的癥狀包括脂肪變性、炎癥和肝細胞氣球樣變，而這些癥狀的進一步發(fā)展，對肝 臟組織反復造成損傷，會導致肝 臟纖維化的產(chǎn)生。
對于已經(jīng)產(chǎn)生肝 臟纖維化的NASH患者來說，逆轉(zhuǎn)肝 臟纖維化是非常重要的治療目標，因為肝 臟纖維化的繼續(xù)進行會導致肝硬化和肝功能的永久性喪失。艾爾建和吉利德科學的在研藥物都以緩解肝纖維化為主要重點。
另一方面，由于NASH的最初癥狀是導致肝 臟纖維化的主要原因，那么以消除脂肪肝炎癥狀為目標的療法也可以防止新的纖維化的產(chǎn)生。Genfit的PPARα/δ激動劑elafibranor的主要作用是消除脂肪肝癥狀，理論上它可以對處于不同階段的NASH患者都提供益處。
NASH療法臨床試驗需要面對的挑戰(zhàn)
所有開發(fā)NASH療法的公司都需要解決與臨床試驗相關(guān)的一些問題，才能讓NASH療法的臨床試驗進行得更為順利。例如，目前對NASH的確診需要使用肝 臟活檢，這種具有創(chuàng)傷性的診斷方式可能讓患者不愿意加入臨床試驗。目前，不少公司致力于開發(fā)利用醫(yī)學成像或者血檢技術(shù)進行NASH的診斷。
阻礙NASH患者加入臨床試驗的另一個原因是NASH早期沒有明顯癥狀，因此，加入臨床試驗的患者可能無法體驗到癥狀的減輕，然而在研藥物的潛在副作用卻可能讓患者不愿意加入臨床試驗。這并不是NASH療法獨有的挑戰(zhàn)，任何在發(fā)病前癥狀輕微的“沉默”疾病在臨床開發(fā)時都會遇到招募患者困難的問題。
迎接一波獲批療法
今年的摩根大通健康醫(yī)療（JPM）年會上雖然沒有出現(xiàn)關(guān)于后期NASH在研藥物的數(shù)據(jù)更新，但是不同醫(yī)藥公司的高管對NASH領(lǐng)域的發(fā)展提供了他們的展望。
吉利德科學研發(fā)負責人John McHutchison博士表示，他認為這一領(lǐng)域?qū)⒂瓉硪徊ǐ@批療法。最初獲批的療法可能是治療攜帶晚期肝 臟纖維化患者的強效療法，隨后，治療嚴重程度較低的NASH患者的療法可能面世，它們可能有更好的安全性和耐受性特征。由于NASH疾病的復雜性和不同患者可能患有嚴重程度大不相同的疾病，這一領(lǐng)域可以容納多款獲批療法。
“我們知道可以靶向不同的靶點，利用不同的生物學機制來治療NASH，然而我們還不確定如何將這些療法進行組合，從而對NASH患者產(chǎn)生的療效。這是我們正在探索的方向。”McHutchison博士說。
組合療法將是各家醫(yī)藥公司探索的主要方向。吉利德科學將檢測selonsertib與調(diào)控脂肪酸代謝或膽酸合成的藥物聯(lián)用的療效。艾爾建和諾華（Novartis）在2017啟動合作研究cenicriviroc和一種FXR激動劑聯(lián)用的效果。GenFit公司的首席運營官Dean Hum博士表示，該公司預計將使用elafibranor作為一線單藥療法，隨后將使用該藥作為組合療法的基石。在JPM，Intercept公司宣布與Aralez Pharmaceuticals公司達成合作，將使用該公司的bezafibrate與OCA聯(lián)用治療PBC或其它肝 臟疾病。
我們預祝在2019年NASH藥物研發(fā)領(lǐng)域能夠捷報頻傳，創(chuàng)新療法能夠更早被遞交到患者手中。
點擊下圖，預登記觀展
合作咨詢
肖女士
021-33392297
Kelly.Xiao@imsinoexpo.com
2006-2025 上海博華國際展覽有限公司版權(quán)所有（保留一切權(quán)利）
滬ICP備05034851號-57
