靶向抗癌藥Cabometyx獲批新適應癥：二線治療肝細胞癌

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作者：newborn 來源：新浪醫(yī)藥新聞

2019-01-16

Exelixis公司近日宣布，美國FDA已批準靶向抗癌藥Cabometyx（cabozantinib）片劑的新適應癥，用于既往已接受索拉非尼（sorafenib）治療的肝細胞癌（HCC）患者。HCC是最常見的肝癌類型，也是美國癌癥相關死亡上升最快的原因。

此次批準，是基于關鍵性III期臨床研究CELESTIAL的數據。該研究是一項隨機、雙盲、安慰劑對照研究，在全球19個國家100多個中心開展，旨在招募760例既往接受過sorafenib治療，可能已經接受過2種針對肝癌的系統(tǒng)性癌癥療法，且有足夠肝功能的晚期HCC患者。研究中，患者以2:1的比例進行隨機分配，接受每日一次60mg劑量cabozantinib或安慰劑，并根據疾病病因（丙肝、乙肝或其他）、地理區(qū)域（亞洲與其他區(qū)域）、肝外擴散和/或大血管浸潤（是或否）進行分層。在雙盲治療期，各治療組不允許交叉。主要終點是總生存期（OS），次要終點包括客觀緩解率（ORR）和無進展生存期（PFS），探索性終點包括患者報告結果、生物標志物和安全性。

2017年10月，獨立數據監(jiān)測委員會在進行第二次已計劃的中期分析審查后，因療效顯著建議停止研究：數據顯示，用于二線治療晚期HCC時，與安慰劑組相比，Cabometyx治療組OS表現出統(tǒng)計學顯著和臨床意義的的改善（中位OS：10.2個月 vs 8.0個月，HR=0.76，95%CI:0.63-0.92，p=0.0049），中位PFS增加一倍以上（5.2個月 vs 1.9個月，HR=0.44，95%CI:0.36-0.52，P＜0.0001）。根據實體瘤療效評價標準（RECIST 1.1）評價的ORR方面，Cabometyx治療組為4%，安慰劑組為0.4%（p=0.0086）。此外，Cabometyx治療組疾病控制（部分緩解或病情穩(wěn)定）率為64%，安慰劑組為33%。

該研究中，不良事件與Cabometyx已知的安全概況一致。與安慰劑組相比，Cabometyx治療組最常見的3級或4級不良事件為掌跖感覺喪失性紅斑（17% vs 0%）、高血壓（16% vs 2%）、天冬氨酸轉氨酶升高（12% vs 7%）、疲勞（10% vs 4%）和腹瀉（10% vs 2%）。Cabometyx治療組6例患者（肝功能衰竭、食道口瘺、門靜脈血栓形成、上消化道出血、肺栓塞和肝腎綜合征）和安慰劑組1例患者（肝功能衰竭）出現與治療相關的5級不良事件。Cabometyx治療組16%的患者和安慰劑組3%的患者因治療相關不良事件而停止治療。

Exelixis公司總裁兼首席執(zhí)行官Michael M. Morrissey博士表示，“Cabometyx新適應癥的獲批，對于侵襲性肝癌患者群體而言是一個重要的治療進步。這也是我們繼續(xù)探索Cabometyx用于除腎細胞癌以外難治性癌癥患者治療受益方面實現的一個重要里程碑。”

CELESTIAL研究的首席研究員、紐約斯隆凱特林紀念癌癥中心醫(yī)學博士Ghassan K. Abou-Alfa表示，“這種類型的晚期HCC患者鮮有治療選擇，特別是當其疾病在索拉非尼治療后發(fā)生進展時，醫(yī)生們非?？释麨檫@些患者提供新選擇。而CELESTIAL研究結果表明，Cabometyx能夠提供顯著的生存受益，該藥將為這類患者提供一種重要的新選擇。”

基于CELESTIAL研究結果，Exelixis公司的合作伙伴Ipsen在2018年11月15日收到了歐盟委員會的批準，將Cabometyx片劑作為一種單藥療法，用于既往已接受過索拉非尼治療的HCC成人患者。

2018年12月，Exelixis與Ipsen宣布啟動COSMIC-312研究，這是一項關鍵性III期研究，正在評估Cabometyx與羅氏PD-L1腫瘤免疫Tecentriq （atezolizumab）組合療法、Cabometyx單藥療法相對于索拉非尼一線治療晚期HCC的療效和安全性。

Cabometyx的活性藥物成分為cabozantinib，通過靶向抑制MET、VEGFR2 及RET信號通路而發(fā)揮抗腫瘤作用，能夠殺死腫瘤細胞，減少轉移并抑制血管生成。在美國，Cabometyx于2016年4月獲批用于既往接受血管內皮生長因子（VEGF）靶向療法治療失敗的晚期腎細胞癌（RCC）患者，并于2017年12月再獲批準，用于晚期RCC的一線治療。

肝癌是全球癌癥死亡的首要原因，每年死亡70多萬例，發(fā)生80多萬新發(fā)病例。在美國，自1980年以來，肝癌發(fā)病率增加了2倍多。HCC是最常見的肝癌類型，據估計約占美國2019年4.2萬新發(fā)病例的四分之一，是美國癌癥相關死亡上升最快的原因。如果不治療，晚期HCC患者通常存活不超過6個月。

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