新聞事件
今天Zafgen宣布其二代MetAP2抑制劑ZGN-1061在一個糖尿病二期臨床顯示療效。這個試驗患者使用12周兩個劑量的ZGN-1061和安慰劑，結(jié)果1.8毫克組比安慰劑多降低1.1%糖化蛋白（ A1C）、多降低2.3公斤體重。試驗沒有發(fā)現(xiàn)心血管安全信號、一個叫做D-二聚物的指標與安慰劑組相似，也沒有發(fā)現(xiàn)凝血障礙信號。而一代產(chǎn)品beloranib這個劑量、這個用藥時間增加一倍D-二聚物，后來因凝血障礙造成兩人死亡開發(fā)被終止。今天ZFGN股票一度上揚26%、但也一度下跌5%，最后以小幅上揚收盤。
藥源解析
Zafgen是個比較高調(diào)的生物技術(shù)公司之一，雖然其所謂基于通路藥物發(fā)現(xiàn)模式開發(fā)糖尿病藥物有點冒進、其主打產(chǎn)品也化學結(jié)構(gòu)上與糖尿病藥物不太相符（含兩個環(huán)氧乙烷基團），但Beloranib曾被福布斯評為可能改變世界的6個藥物之一。后來因凝血問題造成兩人死亡、公司處理這些事件也不夠公開透明，現(xiàn)在ZFGN市值與峰值比已經(jīng)只剩1/10。Beloranib壽終正寢后ZFGN開發(fā)了ZGN-1061，雖然代謝不穩(wěn)定的酯基換成了相對穩(wěn)定的碳酰胺、但仍然有兩個環(huán)氧乙烷。對藥物化學家來說這基本上是換湯不換藥，分子骨架風險基本沒去掉多少。
所以這個二代產(chǎn)品的安全性仍然是投資者擔心的問題。事實上FDA去年因ZGN-1061與Beloranib的結(jié)構(gòu)相似性叫停了前者的開發(fā)、到現(xiàn)在仍未恢復。臨床前數(shù)據(jù)顯示ZGN-1061如果體內(nèi)清除不及時可能會激活凝血因子，可能重蹈Beloranib覆轍。MetAP2也不是一個十分清楚的靶點，ZGN-1061因有兩個活性環(huán)氧乙烷也不象選擇性很好的化合物。這些因素令該藥物的長期安全性成為懸在頭上的利劍，僅有短時間、小型臨床數(shù)據(jù)難以令投資者放心睡覺。Beloranib當年在早期臨床也沒什么太明顯**，但是到了人群更復雜、用藥時間更長的三期臨床則出了大事。Beloranib還是用于一個叫做Prader-Willi綜合征患者的減肥，對安全性的耐受應該高于糖尿病。
糖尿病雖然是個超級大眾病，但目前已有十幾類藥物。鋒線有經(jīng)驗非常豐富的****、安全性無可挑剔的DPP4i，后有各類胰島素坐鎮(zhèn)后防線。中場有GLP激動劑、SGLT2抑制劑顯示心血管收益，其中GLP長效、口服劑型既控制血糖又降低體重，其衍生新型降糖藥GIP/GLP雙激動劑也是即降糖又減肥。這令糖尿病成為最難滲透的藥物市場，僅有短期降糖、減肥數(shù)據(jù)根本不足以對現(xiàn)在這些藥物造成任何威脅。即使ZGN-1061真過五關(guān)斬六將登上水泊梁山，到底能排到第幾位都很難說。
糖尿病不比癌癥藥物的開發(fā)，早期看到應答就成功一半了。很多因素可以造成血糖下降，體重下降就是誘因之一，而很多毒副作用可以降低體重，所以降糖機理十分關(guān)鍵。雖然****用了幾十年現(xiàn)在還機理不清，但神藥中了彩票不等于你也能中（最新研究顯示是通過胃腸菌群降糖、這運氣誰能重復？）。
Beloranib/ZGN-1061說是MetAP2抑制劑但ZFGN似乎從未公布過抑制這個靶點的臨床生物標記變化。如果療效來自脫靶活性幾乎沒人敢將這樣藥物推進三期臨床，對于糖尿病藥物機理不清與機理不好幾乎等同。不是沒有可能成功、只是在你錢燒完之前不一定成功。 雖然最近FDA可能放寬對糖尿病藥物的心血管安全性要求，但這個領(lǐng)域因開發(fā)、推廣耗資太大通常是大藥廠的天下。ZFGN要想股票翻身需要找到一個開發(fā)合作伙伴，到現(xiàn)在還沒有大藥廠介入本身就在一定程度上說明這個藥物的前景。這可能是投資者對這個陽性臨床數(shù)據(jù)皮笑肉不笑的原因。
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