近日，F(xiàn)DA授予百濟(jì)神州在研布魯頓氏酪氨酸激酶(BTK)抑制zanubrutinib突破性療法認(rèn)定，用于治療先前至少接受過(guò)一種治療的成年套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）患者。2018年8月中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局已受理zanubrutinib，作為針對(duì)復(fù)發(fā)/難治性MCL患者潛在療法的新藥申請(qǐng)。
布魯頓酪氨酸蛋白激酶（BTK）是B細(xì)胞受體通路重要信號(hào)分子，在B淋巴細(xì)胞的各個(gè)發(fā)育階段表達(dá)，參與調(diào)控B細(xì)胞的增殖、分化與凋亡，在惡性B細(xì)胞的生存及擴(kuò)散起著重要作用。
Ibrutinib是全球首款BTK抑制劑，不僅抑制BTK，而且抑制同是Tec家族的EGFR, JAK3, HER2等，造成了出血風(fēng)險(xiǎn)，腹瀉，皮疹等副作用。Acalabrutinib是第二代不可逆BTK抑制劑，提高了BTK的選擇性，同時(shí)對(duì)ITK,EGFR的抑制活性降低幾百倍，對(duì)Tec的抑制降低十多倍。Zanubrutinib也是第二代不可逆BTK抑制劑，BTK選擇性再次提高。從體外激酶活性數(shù)據(jù)上看，zanubrutinib確實(shí)是目前研發(fā)后期BTK活性和選擇性都的抑制劑。
Zanubrutinib全球開(kāi)發(fā)計(jì)劃主要包括：對(duì)比ibrutinib用于WM，對(duì)比苯達(dá)莫司汀/利妥昔單抗用于初治CLL，與GAZYVA（obinutuzumab）聯(lián)合用于難治復(fù)發(fā)濾泡性淋巴癌和B 細(xì)胞血液腫瘤；在中國(guó)主要側(cè)重于單藥用于難治復(fù)發(fā)MCL、難治復(fù)發(fā) CLL/SLL、 WM、難治復(fù)發(fā)彌漫性巨B細(xì)胞淋巴瘤和B細(xì)胞血液腫瘤。
1、FDA授予突破性療法認(rèn)定的MCL二線療法
目前被批準(zhǔn)于這一適應(yīng)癥的兩個(gè)BTK抑制劑是Ibrutinib和Acalabrutinib，首個(gè)批準(zhǔn)的Ibrutinib 的ORR ，但入組的是中位接受3次治療復(fù)發(fā)的患者。而Acalabrutinib和Zanubrutinib 入組人群類似，都是中位接受2次治療復(fù)發(fā)的患者，ORR類似，但Zanubrutinib的CR率占優(yōu)且3級(jí)以上不良反應(yīng)率也較低。目前沒(méi)有頭對(duì)頭的臨床試驗(yàn)，也無(wú)法證明哪個(gè)藥物更有效，但Zanubrutinib能上市獲批MCL應(yīng)該也是勢(shì)在必得的。
2、另一個(gè)進(jìn)展較快的華氏巨球蛋白血癥(WM)
WM病患由于不成熟WM細(xì)胞的過(guò)度制造，抑制了其它血細(xì)胞的制造。2015年1月，Ibrutinib獲FDA批準(zhǔn)用于治療WM。Zanubrutinib基于I期試驗(yàn)結(jié)果在2018年7月這一適應(yīng)癥獲得FDA快速通道，計(jì)劃在2019年初通過(guò)快速審批申請(qǐng)上市。與ibrutinib相比，很好的部分應(yīng)答率（VGPR）和IgM降低率都較高。
3、CLL才是要和ibrutinib爭(zhēng)奪的主要市場(chǎng)
先來(lái)看看Ibrutinib CLL批準(zhǔn)史。2014年2月，Imbruvica獲批用于既往已接受至少一種療法的CLL成人患者。這是基于名為 PCYC-1102 的IB/2期試驗(yàn)，ibrutinib單藥用于初治和難治復(fù)發(fā)的慢性淋巴性白血病CLL/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤SLL患者。但最終批準(zhǔn)是基于48名接受420mg/天的CLL患者的結(jié)果，結(jié)果中位15.6個(gè)月的的隨訪，ORR達(dá)58.3% 并最長(zhǎng)持續(xù)24.2個(gè)月。基于出色的ORR而得到快速批準(zhǔn)，也為Ibrutinib單藥對(duì)CLL活性建立基礎(chǔ)。
2014年7月，被FDA批準(zhǔn)用于攜帶染色體17（17p deletion）缺失的CLL成人患者。這一批準(zhǔn)是基于名為PCYC-1112 RESONATE的ibrutinib 420mg/天與Arzerra（ofatumumab）單藥對(duì)比用于經(jīng)治的CLL患者III期臨床試驗(yàn)，包括17p缺失或未缺失的患者，試驗(yàn)在中期分析時(shí)提前結(jié)束，Ibrutinib組與Arzerra組相比，PFS顯著提高（中值為達(dá)到vs. 8.1個(gè)月，HR=0.215 ），OS也顯著提高，（HR=0.434）風(fēng)險(xiǎn)降低約57%。其中127名攜帶17p缺失的患者， PFS也顯著提高 (中值為達(dá)到 vs. 5.8個(gè)月，HR = 0.247)。獲得突破性療法而被批準(zhǔn)，奠定了Ibrutinib在CLL二線治療的地位。61-83%的初治CLL患者攜帶17p缺失或P53突變，也有一部分患者在治療復(fù)發(fā)后獲得17p缺失或p-53突變。Arzerra在2013年11月通過(guò)突破性療法獲得FDA批準(zhǔn)用于未經(jīng)治的CLL患者，這是首個(gè)用于CLL的CD20單抗。但目前作為一線治療標(biāo)準(zhǔn)一直在變化，Arzerra已局限多用于難治復(fù)發(fā)患者。
2016年3月，被FDA批準(zhǔn)用于CLL患者一線治療。基于名為 RESONATE?-2 (PCYC-1115) 的Ibrutinib 單藥對(duì)比chlorambucil（苯丁酸**）用于CLL或65歲以上SLL初治患者的 III期臨床試驗(yàn)，這個(gè)試驗(yàn)沒(méi)有納入17p刪除突變患者。
Ibrutinib組患者的的無(wú)進(jìn)展生存期明顯長(zhǎng)于苯丁酸**(Ibrutinib組未達(dá)到，苯丁酸**組為18.9個(gè)月)，疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)為84%，低于苯丁酸**組(HR=0.16，P<0.001)。Ibrutinib顯著延長(zhǎng)了總生存期，Ibrutinib組患者24個(gè)月的預(yù)計(jì)生存率為98%，苯丁酸**組為85%；Ibrutinib組的死亡相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)為84%，低于苯丁酸**組(HR=0.16，P=0.001)。
2016年5月，Imbruvica獲批聯(lián)合苯達(dá)莫司汀+利妥昔單抗（BR）治療CLL/SLL成人患者。批準(zhǔn)基于名為HELIOS的試驗(yàn)，與安慰劑+BR治療組相比，Imbruvica+BR三聯(lián)療法治療組疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著降低80%（中位PFS為未達(dá)到 vs 13.3個(gè)月）。
2018年11月，Imbruvica提出聯(lián)合羅氏抗癌藥Obinutuzumab(奧妥珠單抗)用于既往未接受治療的(初治) CLL/SLL成人患者的治療的補(bǔ)充申請(qǐng)。基于Ⅲ期臨床研究iLLUMINATE數(shù)據(jù)，與苯丁酸**+Obinutuzumab方案相比，Ibrutinib+Obinutuzumab方案顯著延長(zhǎng)了PFS，達(dá)到了研究的主要終點(diǎn)。
對(duì)比zanubrutinib，人數(shù)與ibrutinib的PCYC-1102 的IB/2期試驗(yàn)相當(dāng)，但ORR明顯提高。雖然在全球市場(chǎng)看zanubrutinib會(huì)比Acalabrutinib晚一步，但會(huì)以首先占領(lǐng)中國(guó)市場(chǎng)為主。
值得一提的是，Ibrutinib 當(dāng)年也是獲得突破性療法認(rèn)定，I期試驗(yàn)到FDA批準(zhǔn)上市共花費(fèi)了約5年時(shí)間，也希望早日聽(tīng)到Zanubrutinib的好消息。
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