癌癥是一種會(huì)讓人感到焦慮、恐懼的疾病。因此，很多患者會(huì)經(jīng)歷長(zhǎng)期的壓力和抑郁。
嚙齒類動(dòng)物和人類研究表明，壓力會(huì)加劇癌癥的進(jìn)展，但背后的原因仍不清楚。
1月28日，發(fā)表在Journal of Clinical Investigation[1]上的一項(xiàng)研究中，來自大連醫(yī)科大學(xué)等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們證實(shí)，應(yīng)激激素腎上腺素會(huì)引發(fā)一系列有利于乳腺癌生長(zhǎng)和擴(kuò)散的生化反應(yīng)。
為了獲得這一發(fā)現(xiàn)，研究人員將小鼠放在限制它們活動(dòng)的小籠子里以誘導(dǎo)慢性應(yīng)激。所有的小鼠在接種人乳腺癌細(xì)胞或小鼠乳腺癌細(xì)胞前都經(jīng)受了一周的壓力。接種癌細(xì)胞后，小鼠被分成兩組：1）對(duì)照組——小鼠被移到大籠子；2）壓力組——小鼠繼續(xù)在小籠子待30天。
分析結(jié)果表明，壓力組的小鼠表現(xiàn)出了與焦慮、抑郁相一致的行為變化。與對(duì)照組小鼠相比，它們的腫瘤更大、生長(zhǎng)更快，癌癥干細(xì)胞也更多。
在證明了長(zhǎng)期不斷的壓力以及情緒變化與乳腺癌干細(xì)胞生長(zhǎng)增強(qiáng)之間的關(guān)聯(lián)后，科學(xué)家們開始調(diào)查背后的潛在生化機(jī)制。
先前有證據(jù)表明，經(jīng)歷持續(xù)壓力的小鼠體內(nèi)腎上腺素水平顯著升高；此外，接受讓腎上腺素受體ADRB2失活治療的壓力小鼠，腫瘤明顯變小，癌癥干細(xì)胞也減少了。
該研究證實(shí)，一旦腎上腺素與它的兩個(gè)受體之一ADRB2結(jié)合，就會(huì)提高乳酸脫氫酶的水平。正常情況下，這種酶在“打架或逃跑”（fight-or-flight）時(shí)迅速向肌肉提供能量，并產(chǎn)生副產(chǎn)物——乳酸。而癌細(xì)胞正需要乳酸來提供能量。在長(zhǎng)期處于壓力下的小鼠體內(nèi)，如果乳酸脫氫酶數(shù)量過多，致癌基因就會(huì)被激活，癌細(xì)胞就會(huì)增殖。
研究首次證明了慢性壓力對(duì)癌癥干細(xì)胞生長(zhǎng)的影響，這是非常重要的一點(diǎn)發(fā)現(xiàn)。在抗癌過程中，如果這類細(xì)胞沒有被“趕盡殺絕”，那么腫瘤可能就會(huì)“卷土重來”甚至轉(zhuǎn)移。
為了評(píng)估這些在小鼠研究中獲得的發(fā)現(xiàn)的臨床意義，科學(xué)家們調(diào)查了83名乳腺癌患者血液中的腎上腺素。分析結(jié)果表明，與相鄰的非癌組織相比，腎上腺素水平高的患者被活檢的乳腺癌組織中也具有高水平的乳酸脫氫酶。
圖片來源：Journal of Clinical Investigation
重要的是，與小鼠研究實(shí)驗(yàn)結(jié)果一致，相較血清腎上腺素水平低的患者，血清腎上腺素水平高的患者的總生存率和無病生存率明顯更低（上圖）。
接下來，研究小組想要篩選出能夠顯著逆轉(zhuǎn)慢性壓力造成的腫瘤進(jìn)展的有效藥物。包括維生素C在內(nèi)的多種藥物被證實(shí)能夠抑制乳酸脫氫酶的產(chǎn)生。當(dāng)將維生素C注射到承受著壓力的小鼠體內(nèi)后，腫瘤也縮小了。
“綜合來看，這些發(fā)現(xiàn)表明，維生素C可能是一種新的有效用于治療經(jīng)受長(zhǎng)期壓力的癌癥患者的藥物。”領(lǐng)導(dǎo)該研究的劉強(qiáng)（Quentin Liu）教授總結(jié)道。
維生素C（Vitamin C）是人體的必需營(yíng)養(yǎng)素，主要來源于新鮮的蔬菜和水果。
自上世紀(jì)70年代以來，科學(xué)家們就對(duì)“用高劑量維生素C治療癌癥”充滿期待。盡管存在爭(zhēng)議，但近年來，越來越多的積極研究結(jié)果“浮出水面”。舉例來說：
2015年12月的一篇Science論文稱，維生素C可通過靶向GAPDH選擇性殺傷KRAS和BRAF突變的結(jié)直腸癌細(xì)胞[2]。
2016年8月，發(fā)表在PNAS上的一項(xiàng)成果表明，當(dāng)用藥物地西他濱治療骨髓發(fā)育不良綜合征、急性髓系白血病時(shí)，額外補(bǔ)充維生素C能夠有效增強(qiáng)藥物抑制癌細(xì)胞擴(kuò)增和引發(fā)癌細(xì)胞自殺的能力[3]。
2017年8月，一篇Cell[4]論文證實(shí)，維生素C可能能阻止白血病干細(xì)胞的增殖，從而阻止某些形式的血癌的發(fā)展。同月，發(fā)表在Nature[5]上的一項(xiàng)成果稱，干細(xì)胞吸收高水平的維生素C后，維生素C能夠調(diào)節(jié)其功能，抑制白血病的發(fā)展。
2018年1月，我國(guó)研究者在npj Precision Oncology[6]上發(fā)表的論文表明，維生素C可優(yōu)先殺死肝癌的腫瘤干細(xì)胞并改善患者預(yù)后。
除上述成果外，科學(xué)家們?cè)诮o藥方式、安全性等方面也獲得了重要發(fā)現(xiàn)。
大量研究顯示，靜脈注射維生素C——繞過正常的腸道代謝和排泄途徑——產(chǎn)生的血藥濃度比口服給藥產(chǎn)生的濃度要高100-500倍。而血液中這種“超高的濃度”正是維生素C發(fā)揮攻擊癌細(xì)胞能力的關(guān)鍵。
更重要的是，來自愛荷華大學(xué)的科學(xué)家們證實(shí)了用高劑量維生素C抗癌的安全性[7]。臨床試驗(yàn)表明，作為一種有望改善標(biāo)準(zhǔn)癌癥治療療效的潛在策略，定期向腦癌和肺癌患者注入800-1000倍的維生素C每日推薦劑量被證明是安全的。
腫瘤組織中氧化還原活性鐵分子（異常線粒體代謝的副產(chǎn)物）的水平異常高，它們會(huì)與維生素C反應(yīng)，生成過氧化氫以及衍生自過氧化氫的自由基。這些自由基被認(rèn)為會(huì)選擇性地導(dǎo)致癌細(xì)胞DNA損傷，從而引起癌細(xì)胞死亡以及癌細(xì)胞對(duì)放療和化療的敏感性增加。
不過，該研究的共同通訊作者Bryan Allen強(qiáng)調(diào)，盡管安全性結(jié)果喜人，但在完成II期臨床試驗(yàn)之前，還不能確定是否補(bǔ)充高劑量的維生素C能夠改善癌癥治療響應(yīng)。
的確，維生素C能否登上“抗癌神壇”還需要進(jìn)一步臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的驗(yàn)證，在監(jiān)管機(jī)構(gòu)正式批準(zhǔn)其用作抗癌治療之前，我們應(yīng)謹(jǐn)慎對(duì)待這些研究成果。
相關(guān)論文：
[1]Bai Cui et al. Stress-inducedepinephrine enhances lactate dehydrogenase A and promotes breast cancerstem-like cells. Journal of Clinical Investigation(2019).
[2]Jihye Yun etal. Vitamin C selectively kills KRAS and BRAF mutantcolorectal cancer cells by targeting GAPDH. Science(2015).
[3]Minmin Liu et al. Vitamin Cincreases viral mimicry induced by 5-aza-2′-deoxycytidine. PNAS(2016).
[4]LuisaCimmino et al. Restoration of TET2 Function Blocks Aberrant Self-Renewal andLeukemia Progression. Cell(2017).
[5]Michalis Agathocleous et al.Ascorbate regulates haematopoietic stem cell function and leukaemogenesis.Nature(2017).
[6]Hongwei Lv et al. VitaminC preferentially kills cancer stem cells in hepatocellular carcinoma via SVCT-2.npj Precision Oncology(2018).
[7]JoshuaD. Schoenfeld et al.O2* - and H2O2-Mediated Disruption of Fe Metabolism Causesthe Differential Susceptibility of NSCLC and GBM Cancer Cells toPharmacological Ascorbate. Cancer Cell(2017).
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