新聞事件
今天FDA專家組以8票反對、5票同意不支持Karyopharm的XPO-1抑制劑selinexor按加速審批通道上市，而是要等正在進行的BOSTON三期臨床結(jié)果。這個申請主要根據(jù)一個叫做STORM的二期臨床（2b）的第二部分?jǐn)?shù)據(jù)。Selinexor與地塞米松復(fù)方在三線以后、至少對一個蛋白組抑制劑、一個IMiD、一個CD38藥物耐藥的難治人群產(chǎn)生25%應(yīng)答率，但有60%患者發(fā)生嚴(yán)重副反應(yīng)，89%患者需要調(diào)整劑量，29%患者退出試驗。上周FDA內(nèi)部專家對這個藥物**提出嚴(yán)厲質(zhì)疑，并對25%的應(yīng)答率不以為然，說地塞米松單方也有10-20%應(yīng)答率，但KPTI反駁說這個歷史數(shù)據(jù)來自病情較輕的患者。FDA意見公布當(dāng)天KPTI下滑46%，今天因?qū)＜医M評審KPTI停止交易。因為這個結(jié)果基本是業(yè)界共識，明天估計不大會有大幅波動。
藥源解析
XPO-1 (Expotin-1,也叫CRM-1)是高爾基體的一部分，負(fù)責(zé)從細胞核向細胞質(zhì)轉(zhuǎn)運至少220種蛋白質(zhì)、包括大量腫瘤抑制蛋白，和調(diào)控性RNA、包括miRNA和snRNA。這個轉(zhuǎn)運蛋白是抑癌基因的負(fù)調(diào)節(jié)機制之一,可能是關(guān)鍵抑癌基因如KRAS、p53、BRCA1等的唯一核轉(zhuǎn)運蛋白。其過度表達在多數(shù)常見血液和實體腫瘤中存在，并與耐藥和不良預(yù)后相關(guān)。抑制這個蛋白會防止抑癌蛋白/RNA從細胞核流失，但這種鐵道游擊隊闖火車炸橋梁式的策略也不可避免地干擾正常細胞的功能。在selinexor曾有一個活性更高的XPO-1抑制劑叫Leptomycin B，可以令XPO-1永久失活，因**太大已停止臨床開發(fā)。
Selinexor也是個共價抑制劑，但選擇性比Leptomycin B要好一些。共價抑制劑選擇性總是一個缺陷，加上XPO-1是一個表達廣泛、對細胞正常功能非常重要的所謂持家蛋白,這個大火力破壞主要交通要道的療法對治療窗口是個很大挑戰(zhàn)。雖然有研究說腫瘤細胞更依賴這條運輸路線、XPO-1被抑制會因分裂速度下降引起細胞凋亡，而正常細胞雖然分裂速度下降但細胞凋亡輕微，但在有效劑量下Selinexor**還是很大。**限制了劑量，Selinexor單方在rrMM只產(chǎn)生1.8%的應(yīng)答率， 在另一個適應(yīng)癥rrAML對照試驗中對OS改善還不如標(biāo)準(zhǔn)療法。
雖然多發(fā)性骨髓瘤已有9個上市藥物，但對多機理耐藥的rrMM仍然是個未滿足醫(yī)療需求。對三類藥物耐藥死亡風(fēng)險已經(jīng)很大，這也是有5位專家支持該藥物提前上市的原因。但是AA通路最近受到不少質(zhì)疑，令不少認(rèn)為AA政策應(yīng)該謹(jǐn)慎。2%的單方應(yīng)答率、25%的復(fù)方應(yīng)答率也確實比較平庸，尤其是多數(shù)應(yīng)答是部分應(yīng)答。盡管rrMM無可靠療法，這個應(yīng)答率似乎不足以獲得AA通行證。這類藥物通常價格很高，而且即使對照試驗失敗撤市也不經(jīng)常發(fā)生，令患者面臨經(jīng)濟毒副作用，當(dāng)然專家組對這個因素通常不太重視。selinexor如果上市在rrMM這個小市場的峰值預(yù)測銷售為7.75億美元。
這個延遲對KPTI是個致命打擊。BOSTON雖然已經(jīng)招募完畢、但要等明年上半年才能結(jié)束，上市可能要等到2021年，KPTI的3億現(xiàn)金能否熬過這兩年都難說。這還得說BOSTON能達到試驗終點，而AA上市藥物的經(jīng)驗表明應(yīng)答率向PFS/OS的轉(zhuǎn)化并非總是一帆風(fēng)順，連神藥PD-1抗體應(yīng)答率較高的幾個適應(yīng)癥最后都在對照試驗中敗北。KPTI市值與現(xiàn)金儲備基本一樣反映了投資者的悲觀態(tài)度。
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