我們知道，所有的癌癥都是由DNA突變引起的，這些突變?cè)诨蚪M中形成“突變特征”的分子指紋。目前，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了50多種不同的突變特征，其中許多是由外部因素造成的，例如紫外線(xiàn)照射或吸煙。另一些是由于細(xì)胞內(nèi)部的因素，如DNA修復(fù)機(jī)制的失敗。然而，許多突變特征的成因尚不清楚，這非常具有挑戰(zhàn)性。
3月7日，發(fā)表在《Cell》雜志上的一項(xiàng)論文中，來(lái)自Wellcome Sanger研究所的研究人員和他們的合作者研究了1001種人類(lèi)癌細(xì)胞系和577種人類(lèi)癌癥移植物的基因組序列，發(fā)現(xiàn)了在人類(lèi)癌癥中的一種主要突變模式，發(fā)生在癌細(xì)胞株的爆發(fā)中。但這些突變爆發(fā)的原因仍是未解之謎。
這一結(jié)果意義深遠(yuǎn)，讓科學(xué)家能夠直接在人類(lèi)癌細(xì)胞中研究導(dǎo)致癌癥發(fā)展的突變?cè)?。進(jìn)一步了解這些突變過(guò)程，可以幫助研究人員找到研究癌癥預(yù)防和治療的新途徑。
具體來(lái)說(shuō)，研究人員研究了1001個(gè)人類(lèi)癌細(xì)胞系和577種人類(lèi)癌癥移植物的基因組序列，包括在癌癥研究和治療測(cè)試中應(yīng)用最廣泛的模型。他們使用了所有已知的突變信號(hào)，并對(duì)每個(gè)癌癥模型中存在的特征進(jìn)行了標(biāo)注。這一研究讓科學(xué)家們能夠選擇特定的細(xì)胞系，并研究癌細(xì)胞中每一種突變模式是如何隨著時(shí)間而變化的。
他們發(fā)現(xiàn)，來(lái)自已知外部因素（如吸煙或紫外線(xiàn)）的突變特征不再在細(xì)胞系中產(chǎn)生時(shí)，而大多數(shù)與細(xì)胞內(nèi)部因素相關(guān)的特征仍在以穩(wěn)定的速度產(chǎn)生。然而，令人驚訝的是，他們發(fā)現(xiàn)，與DNA編輯蛋白APOBEC相關(guān)的兩個(gè)常見(jiàn)突變特征，實(shí)際上在細(xì)胞系中會(huì)隨著時(shí)間的推移開(kāi)啟和關(guān)閉，他們將這種現(xiàn)象稱(chēng)為“偶發(fā)性突變（episodic mutagenesis）”。
APOBEC DNA編輯酶是先天免疫系統(tǒng)的一部分，通過(guò)引起HIV等病毒的突變保護(hù)我們免受感染，從而在病毒基因組中留下APOBEC突變特征。與APOBEC相似的特征是癌癥的一種主要突變模式，在70%以上的癌癥類(lèi)型中都有發(fā)現(xiàn)。對(duì)此，有一種理論認(rèn)為，病毒或炎癥可以激活酶來(lái)改變?nèi)祟?lèi)基因組。然而，細(xì)胞系不受炎癥的影響，也沒(méi)有發(fā)現(xiàn)病毒，這表明這與其他因素有關(guān)。
論文的第一作者、來(lái)自Wellcome Sanger研究所的Mia Petljak博士說(shuō)：“人類(lèi)DNA中的突變特征代表了過(guò)去發(fā)生的突變過(guò)程的痕跡。在對(duì)細(xì)胞系隨時(shí)間變化的突變特征進(jìn)行的第一次系統(tǒng)研究中，我們發(fā)現(xiàn)，以前與APOBEC酶相關(guān)的特征是唯一的突變，這些突變是突然發(fā)生的。隨著時(shí)間的推移，不斷產(chǎn)生與APOBEC相關(guān)和其他特征的細(xì)胞系現(xiàn)在為我們和其他研究小組提供了一套強(qiáng)大的工具來(lái)研究人類(lèi)癌癥的根源——突變的起源。”
來(lái)自Wellcome Sanger研究所的作者Peter Campbell博士說(shuō)：“通過(guò)對(duì)1000多個(gè)公開(kāi)可用的癌細(xì)胞株進(jìn)行變異特征信息的注釋?zhuān)覀優(yōu)檠芯窟@些特征背后的生物學(xué)機(jī)制提供了有史以來(lái)的資源?，F(xiàn)在，研究人員將能夠選擇正確的細(xì)胞系進(jìn)行研究，并系統(tǒng)地敲除單個(gè)基因，以研究隨著時(shí)間的推移，這將如何影響任何突變特征的產(chǎn)生。”
英國(guó)癌癥研究中心的發(fā)現(xiàn)研究主任David Scott博士說(shuō):“這個(gè)國(guó)際團(tuán)隊(duì)已經(jīng)建立了一個(gè)巨大的基因庫(kù)，其中包含了支持癌癥的基因密碼?？茖W(xué)家隨時(shí)都可以利用這些基因信息從基因庫(kù)中‘檢出’癌細(xì)胞，來(lái)研究這些疾病的具體病因。癌癥是一個(gè)全球性的問(wèn)題，需要一個(gè)全球性的解決方案。”
Wellcome Sanger研究所的首席作者M(jìn)ike Stratton教授說(shuō)：“人類(lèi)癌癥細(xì)胞株具有導(dǎo)致癌癥的突變過(guò)程的特征。我們研究這些特征的成因?qū)⒂兄诟玫乩斫獍┌Y的起源。如果我們能確定是什么觸發(fā)了這些突變過(guò)程，就有可能避免或限制這它，從而有助于預(yù)防癌癥。”
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