二甲雙胍登上Nature 乳腺癌聯(lián)合治療令人期待

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來源：醫(yī)藥魔方

2019-03-11

****發(fā)現(xiàn)于1922年，1957年開始臨床應(yīng)用，是目前使用最廣泛的2型糖尿病藥物。然而，多項(xiàng)研究表明，它還能夠抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，有望在抗癌領(lǐng)域開辟新天地。

本周，這款“神藥”再次登上Nature雜志[1]。來自美國芝加哥大學(xué)的科學(xué)家們證實(shí)，小鼠研究表明，****聯(lián)合另一款已上市的老藥血紅素有望用于治療三陰性乳腺癌（TNBC）。

血紅素(heme or panhematin)于1853年首次被研究者從血液中結(jié)晶出來，現(xiàn)在被用于治療血紅素合成缺陷。在該研究中，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)了血紅素的首個(gè)抗癌靶點(diǎn)——BACH1。

BACH1是一種轉(zhuǎn)錄因子，全稱為BTBand CNC homology1，通常在TNBC中高度表達(dá)，是癌癥發(fā)生轉(zhuǎn)移所需要的一種蛋白質(zhì)。高水平的BACH1通常會導(dǎo)致較差的治療結(jié)果。

BACH1靶向的是線粒體代謝。它通過結(jié)合一段特定的DNA序列控制基因信息的轉(zhuǎn)錄（從DNA到信使RNA）速率，而這能夠抑制線粒體電子傳遞鏈基因的轉(zhuǎn)錄。當(dāng)BACH1高表達(dá)時(shí)，細(xì)胞的能量來源就會被關(guān)閉。由于這種蛋白不是“必需品”，因此抑制它可能幾乎沒有副作用。

在這項(xiàng)研究中，當(dāng)科學(xué)家們用血紅素處理癌細(xì)胞時(shí)，BACH1的水平降低了，從而使得缺失BACH1的癌細(xì)胞改變了代謝途徑。而基于之前的研究，作者們推測，代謝途徑被改變的癌細(xì)胞很容易被****抑制線粒體呼吸。

進(jìn)一步的研究結(jié)果證實(shí)，在小鼠腫瘤模型中，血紅素和****這種新型組合能夠抑制腫瘤生長。

研究人員推測，BACH1低表達(dá)、線粒體基因高表達(dá)的患者更容易響應(yīng)****單藥治療；而BACH1高表達(dá)、線粒體基因低表達(dá)的患者可預(yù)測會對****產(chǎn)生耐藥性，但添加血紅素有望使這類TNBC患者對****敏感。

作者們認(rèn)為，這項(xiàng)研究表明，BACH1是線粒體代謝的關(guān)鍵調(diào)控因子，也是TNBC患者響應(yīng)****治療的決定因素之一。此外，他們指出，這些發(fā)現(xiàn)可能會擴(kuò)展到乳腺癌之外。因?yàn)?，BACH1不僅只在TNBC中高表達(dá)，在包括肺癌、腎癌、子宮癌、前列腺癌和急性髓系白血病在內(nèi)的許多癌癥中都有表達(dá)。

“據(jù)我們所知，這是首次有研究將****和血紅素聯(lián)合使用。” 領(lǐng)導(dǎo)該研究的Marsha Rich Rosner博士總結(jié)道。

事實(shí)上，除了聯(lián)合血紅素來對抗乳腺癌，今年2月發(fā)表在Nature Communications上的研究還證實(shí)[3]，一種基于****和PD-1抗體的三聯(lián)療法也取得了喜人的治療效果。

MYC是在超過40%的乳腺癌中過表達(dá)的一種基因，可通過使乳腺癌細(xì)胞對細(xì)胞凋亡更加敏感造成代謝弱點(diǎn)（metabolic vulnerability）。芬蘭赫爾辛基大學(xué)的Juha Klefstr?m博士領(lǐng)導(dǎo)的研究小組發(fā)現(xiàn)，由于這種“弱點(diǎn)”，乳腺癌細(xì)胞能夠被****+ BCL-2抑制劑venetoclax聯(lián)合用藥“攻擊”。

Venetoclax是一種可誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡的藥物，已被FDA批準(zhǔn)用于治療某些類型的白血病，但尚未被批準(zhǔn)用于治療乳腺癌。在尋找能夠促進(jìn)venetoclax凋亡誘導(dǎo)作用的藥物時(shí)，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)了****。

研究證實(shí)，****+venetoclax這種藥物組合利用了高水平MYC在腫瘤細(xì)胞中創(chuàng)造的代謝缺陷，可殺死培養(yǎng)的乳腺腫瘤細(xì)胞，以及阻斷乳腺癌動物模型中腫瘤的生長。此外，這種聯(lián)合療法還能有效地殺死乳腺癌患者捐獻(xiàn)的真實(shí)乳腺癌組織。

未治療的患者乳腺癌組織（左）；用****+venetoclax治療的癌組織。綠色表示癌細(xì)胞，紅色是細(xì)胞凋亡的標(biāo)志。

不過，研究人員很快發(fā)現(xiàn)，盡管移植了乳腺腫瘤的小鼠在接受****+venetoclax治療時(shí)腫瘤能夠得到控制，但一旦停止治療，腫瘤就會“長回來”。

分析顯示，一開始，腫瘤中充滿了殺傷腫瘤的淋巴細(xì)胞，但接受****+venetoclax治療后，大部分這類細(xì)胞“銷聲匿跡”，而剩下的表達(dá)了抑制細(xì)胞殺傷活性的PD-1分子。于是，科學(xué)家們很自然地想到將PD-1抗體加入聯(lián)合治療中。

在原發(fā)腫瘤被手術(shù)切除后，小鼠接受了三聯(lián)療法治療：****+venetoclax+PD-1抗體。誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的****+venetoclax的作用是減小腫瘤體積，喚醒殺傷性淋巴細(xì)胞；PD-1抗體的作用是使殺傷性淋巴細(xì)胞保持更久的活性。與接受單藥治療或雙藥治療相比，這種三聯(lián)療法顯著延長了被植入腫瘤的小鼠的生存期。

領(lǐng)導(dǎo)該研究的Juha Klefstr?m博士說：“我們終于有了一種能夠有效利用MYC凋亡功能的藥物組合；最重要的是，這些（都已上市）藥物能夠在真實(shí)的患者身上進(jìn)行測試。接下來，我們將進(jìn)行相關(guān)的臨床試驗(yàn)。”

進(jìn)展跟蹤

TNBC約占所有乳腺癌的15-20%，在年輕女性中更為常見；死亡率高、容易復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移；大多數(shù)患者只能接受標(biāo)準(zhǔn)化療，但很快會產(chǎn)生耐藥性，且預(yù)后不佳。

不久前，我們介紹了發(fā)表在NEJM雜志上的兩項(xiàng)重要進(jìn)展[詳細(xì)]，文中提及的Tecentriq（PD-L1抗體）+Abraxane（白蛋白紫杉醇）聯(lián)合療法已于3月9日被美國FDA批準(zhǔn)上市，作為TNBC的一線療法；值得一提是，Tecentriq是首個(gè)被批準(zhǔn)用于TNBC治療的靶向藥物。

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