加強(qiáng)合成能力、擴(kuò)展成藥空間：NIH新計(jì)劃

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作者：路人丙來(lái)源：美中藥源

2019-03-18

16日，《自然藥物發(fā)現(xiàn)》發(fā)表一篇介紹NIH一個(gè)叫做ASPIRE的新計(jì)劃的文章，這是NIH加快理解生物系統(tǒng)、改善標(biāo)準(zhǔn)療法欠佳疾病患者治療諸多計(jì)劃中的一個(gè)。

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16日，《自然藥物發(fā)現(xiàn)》發(fā)表一篇介紹NIH一個(gè)叫做ASPIRE的新計(jì)劃的文章，這是NIH加快理解生物系統(tǒng)、改善標(biāo)準(zhǔn)療法欠佳疾病患者治療諸多計(jì)劃中的一個(gè)。ASPIRE全稱為創(chuàng)新探索之特殊平臺(tái)，已經(jīng)去年開始在與處方藥濫用相關(guān)的中樞藥物研究試點(diǎn)。作者說(shuō)定義生物活性空間依靠生物、化學(xué)、信息處理、和自動(dòng)化，后兩者最近進(jìn)展很快、令篩選通量提高了幾個(gè)數(shù)量級(jí)。但合成化學(xué)現(xiàn)在成了瓶頸，過(guò)去一個(gè)世紀(jì)活性化合物數(shù)量只增加10倍。這導(dǎo)致只有3%的靶點(diǎn)有藥物上市，只有7%的靶點(diǎn)可能有小分子藥物，所以擴(kuò)展小分子成藥空間是個(gè)關(guān)鍵工作。作者認(rèn)為自動(dòng)化、人工智能、遠(yuǎn)程操作等技術(shù)的整合可以增加合成通量，允許化學(xué)家把時(shí)間花在解決更復(fù)雜藥物發(fā)現(xiàn)問(wèn)題上。

藥源解析

有人估計(jì)藥物大小的穩(wěn)定小分子化合物數(shù)量在10的60次方個(gè)，據(jù)說(shuō)要把這么多化合物每個(gè)合成幾毫克整個(gè)太陽(yáng)系的物質(zhì)都不夠，能夠比較現(xiàn)實(shí)合成的化合物數(shù)量比這少得多。當(dāng)然現(xiàn)在的篩選技術(shù)不一定要求毫克級(jí)的化合物，DEL篩選只要百億分之一毫克左右。但DEL庫(kù)的多樣性十分有限，真正擴(kuò)展化學(xué)空間的傳統(tǒng)合成確實(shí)如作者所言基本是手工操作。利用人工智能設(shè)計(jì)、操作化學(xué)反應(yīng)已經(jīng)有人在做、這是前年Martin Burke教授提出化學(xué)登月計(jì)劃的一部分，合成機(jī)器人的雛形也已經(jīng)有人做出來(lái)。利用自動(dòng)化合成的DEL組合化學(xué)合成幾十億的化合物庫(kù)很常見，據(jù)報(bào)道的DEL化合物庫(kù)有40兆個(gè)成員。

業(yè)界基本認(rèn)同無(wú)論多復(fù)雜的分子都可以合成出來(lái)，所以有機(jī)合成很長(zhǎng)時(shí)間以來(lái)被認(rèn)為是個(gè)成熟學(xué)科，很少有人認(rèn)為合成是新藥發(fā)現(xiàn)的瓶頸。但能合成幾乎任何化合物不一定說(shuō)明能在規(guī)定時(shí)間、規(guī)定地點(diǎn)合成所有需要的化合物，這如同理財(cái)專家說(shuō)你給我一塊錢我能讓你變成百萬(wàn)富翁。雖然理論上沒(méi)錯(cuò)但是需要等300年的時(shí)間（5%的年利息可以讓1塊錢300年后變成100多萬(wàn)）。事實(shí)上早就有人就呼吁擴(kuò)大成藥化學(xué)空間，因?yàn)榻^大多數(shù)已經(jīng)合成出來(lái)的化合物都擠在非常狹小的化學(xué)空間內(nèi)、令新型靶點(diǎn)的篩選面臨巨大挑戰(zhàn)。磷酸酶、表觀遺傳蛋白、轉(zhuǎn)錄因子等與疾病高度相關(guān)的蛋白經(jīng)常什么也篩不到，所以有了不成藥靶點(diǎn)這個(gè)說(shuō)法。這本是個(gè)邏輯上講不通的概念，因?yàn)閥ou can’t prove negative。

但人窮志短，因?yàn)榻^大部分化學(xué)空間確實(shí)無(wú)法企及大家也只能認(rèn)同很多靶點(diǎn)現(xiàn)在無(wú)法成藥這個(gè)事實(shí)。NIH這個(gè)計(jì)劃確實(shí)可能在一定程度上擴(kuò)展化學(xué)空間，DEL的成功可以算是這個(gè)策略的概念驗(yàn)證。DEL因?yàn)槭艿娇墒褂没瘜W(xué)反應(yīng)的限制分子骨架通常比較簡(jiǎn)單，但也經(jīng)常篩到很好先導(dǎo)物。這個(gè)經(jīng)驗(yàn)說(shuō)明一個(gè)與藥物化學(xué)常識(shí)相悖的重要道理，那就是即使簡(jiǎn)單骨架、或非優(yōu)勢(shì)骨架，只要衍生物數(shù)量達(dá)到一定閾值也可能發(fā)現(xiàn)優(yōu)質(zhì)化合物。所以如果整合正在興起的AI、自動(dòng)化、流動(dòng)合成等技術(shù)，ASPIRE是可能擴(kuò)展活性化學(xué)空間的。

ASPIRE可以放大已有分子骨架的產(chǎn)出，但是在骨架水平擴(kuò)展多樣性是藥物化學(xué)更重要的工作，遺憾的這還是個(gè)耗時(shí)耗力的手工活。Schreiber在20年前就提出DOS，但業(yè)界真正響應(yīng)這個(gè)號(hào)召的人很少，去年Baran在自然雜志發(fā)表那個(gè)整合現(xiàn)在最新合成技術(shù)的工作屬于個(gè)別現(xiàn)象。一個(gè)原因是技術(shù)難度和回報(bào)的不均衡，Baran那個(gè)工作設(shè)計(jì)巧妙、但也只合成了80幾個(gè)化合物，這與可能化學(xué)空間比是滄海一粟。擴(kuò)展分子骨架的技術(shù)含量不好量化，如果只按骨架數(shù)量考核有人會(huì)用最簡(jiǎn)單的反應(yīng)湊數(shù)。傳統(tǒng)上全合成領(lǐng)域?yàn)榱朔乐褂腥讼却驑尯螽嫲凶樱蠹移毡榻邮艿目碱}是天然產(chǎn)物。但這個(gè)考量體系無(wú)法轉(zhuǎn)化到DOS，因?yàn)槟繕?biāo)是未知的。如果按生物活性評(píng)價(jià)，任何新骨架與無(wú)已知配體蛋白結(jié)合的可能性都很低，結(jié)果大家都不及格。建立一個(gè)合理的回報(bào)系統(tǒng)可能是比APSIRE更有效的策略。

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