大道至簡(jiǎn)！這種無藥可治的疾病，意外找到了新藥？

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來源：學(xué)術(shù)經(jīng)緯

2019-03-18

近日，《自然》雜志上刊登了一項(xiàng)引起廣泛關(guān)注的研究。來自美國的一支科研團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，一款簡(jiǎn)單的小分子藥物，竟有望解決一種絕癥！這展現(xiàn)了大自然的神奇。

這種絕癥叫做囊性纖維化（cystic fibrosis），是一種遺傳疾病。由于基因缺陷，患者體內(nèi)的CFTR蛋白無法正常工作。作為一種離子通道，CFTR的失活會(huì)引起肺部的長期感染和炎癥，最終對(duì)肺部組織造成永久性的破壞。目前，患者只能使用抗生素來預(yù)防感染，或者使用擴(kuò)張支氣管的藥來讓呼吸變得通暢。但這些做法都治標(biāo)不治本。對(duì)于囊性纖維化，我們依舊沒有可以治愈疾病的療法。

由于遺傳背景不同，這種疾病在中國人里較為罕見，卻多發(fā)于高加索人種。這也能夠解釋，為何這項(xiàng)研究一出爐，立刻在海外媒體中掀起波瀾。此外，《自然》雜志還特地在同期做了深度報(bào)道，介紹科學(xué)家們?nèi)〉玫男峦黄啤?/p>

為什么說是“突破”呢？這還要從當(dāng)前的治療策略說起。由于囊性纖維化的病因是CFTR蛋白失活，許多科研人員的重點(diǎn)都在“重塑”CFTR的功能上。有人希望能開發(fā)出矯正CFTR蛋白缺陷的藥物。還有人希望能通過基因療法，讓患者重新表達(dá)正常的CFTR蛋白。

然而這些嘗試都不能盡如人意。想要開發(fā)矯正CFTR蛋白的小分子藥物，談何容易？而基因療法的遞送位置頗為有限，肺部并不是一個(gè)理想的目的地。

“我們沒有嘗試矯正蛋白，也沒有做基因療法，”本研究的通訊作者M(jìn)artin D. Burke教授說道：“我們用了一種小分子藥物替代缺失或有缺陷的CFTR蛋白，它能行使CFTR的離子通道功能。”

Burke教授提到的小分子藥物叫做兩性霉素B（amphotericin B），這是一種由細(xì)菌產(chǎn)生的天然分子。之前，它已獲批用來抵抗真菌感染。在許多研究中，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)這種分子會(huì)在細(xì)胞上“打洞”，形成非選擇性的離子通道，造成破壞。因此，它一度被認(rèn)為具有人體**。

然而對(duì)于囊性纖維化患者來說，他們?nèi)狈Φ那∏【褪请x子通道。這就好像一間屋子的窗壞了打不開，污濁的空氣不能及時(shí)排出。之前科學(xué)家們的研究方法要么嘗試修復(fù)這扇窗，要么嘗試在墻上安一面新窗。這次找到的小分子，則是簡(jiǎn)單粗暴地在墻上戳幾個(gè)小洞，方便空氣流通。

當(dāng)然，研究人員們有兩個(gè)繞不開的問題，一個(gè)是安全，一個(gè)是有效。

在第一個(gè)問題上，研究人員指出，兩性霉素B的抗真菌功能與“打洞”功能彼此獨(dú)立。為了抵抗真菌，我們需要藥物達(dá)到一定濃度，而這可能會(huì)帶來副作用。但如果只是為了“打洞”，我們完全可以控制藥物的劑量，從而控制副作用。

在第二個(gè)問題上，體外實(shí)驗(yàn)也證實(shí)，兩性霉素B可以替代離子通道的作用。而且它可以協(xié)助跨膜運(yùn)輸碳酸氫根離子，這正是囊性纖維化患者所需要的。

理論上可行之后，研究人員們立即開始進(jìn)行驗(yàn)證。首先，他們獲取了囊性纖維化患者的氣道上皮細(xì)胞，并添加了兩性霉素B。研究發(fā)現(xiàn)，在這款分子的作用下，細(xì)胞內(nèi)的碳酸氫根離子能被順利轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞外，使呼吸道表面的黏液pH值恢復(fù)到正常水平，增強(qiáng)其殺菌能力。

體外實(shí)驗(yàn)取得積極進(jìn)展后，研究人員們又轉(zhuǎn)而開展了體內(nèi)實(shí)驗(yàn)。利用豬的疾病模型，研究人員們使用一款已經(jīng)獲批上市的兩性霉素B，取得了同樣的積極成果。這一發(fā)現(xiàn)也再次驗(yàn)證了這一潛在療法的可行性。

當(dāng)然，在使用兩性霉素B治療囊性纖維化人類患者之前，還有一些問題必須得到回答。Burke教授團(tuán)隊(duì)指出，我們需要確認(rèn)用于治療的兩性霉素B劑量。此外，我們還需要探索這款分子能否與其他藥物合用，產(chǎn)生更好的效果。最后，我們還要確認(rèn)，長期使用之下，兩性霉素B是否會(huì)帶來其他毒副作用。

但畢竟，我們看到了一種全新療法誕生的曙光。“兩性霉素B已經(jīng)獲批上市，因此臨床轉(zhuǎn)化的道路更為直接。我們已知它能直接安全用于肺部，且不會(huì)擴(kuò)散到身體其他部位，所以我們能避免它的一些副作用，” Burke教授補(bǔ)充道：“我們期望盡快開展臨床試驗(yàn)。”

從一種普通的天然分子中挖掘出新功能，再用來治療人類的絕癥。這大概就是生物醫(yī)學(xué)的魅力吧。

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