2019年3月28日，吉利德和Galapagos宣布其JAK抑制劑filgotinib在兩項III期臨床試驗取得積極數據，安全性成為filgotinib的亮點，有望是繼Xeljanz、Olumiant和upadacitinib后第4款FDA批準用于治療類風濕關節(jié)炎的JAK抑制劑。
類風濕性關節(jié)炎（RA）是一種慢性炎癥性疾病，它可能影響患者多個關節(jié)的功能。氨甲喋呤（MTX）通常是RA的一線療法，隨后是TNF、IL-6及其他類型抑制劑（如abatacept、rituximab和tocilizumab等），以及非受體酪氨酸激酶（JAK）抑制劑。
JAK蛋白家族共包括4個成員：JAK1、JAK2、JAK3以及Tyk2，其與轉錄因子STAT共同組成信號通路，參與到細胞的增殖、分化、凋亡以及免疫調節(jié)等許多重要的生物學過程。研究表明，JAK激酶依賴性細胞因子與許多炎癥性和自身免疫性疾病的發(fā)病機制相關，其中就包括RA。
2019年3月28日，吉利德（Gilead）和Galapagos聯(lián)合研發(fā)的JAK1選擇性抑制劑filgotinib，在治療中重度活動性RA的兩項III期臨床試驗（FINCH 1和FINCH 3）中達到主要終點，并獲得優(yōu)秀的安全性數據。
臨床III期試驗FINCH 1比較了接受MTX治療的同時，分別接受filgotinib、修美樂（Humira，adalimumab）和安慰劑治療的療效。與安慰劑相比，兩種劑量filgotinib（100mg、200mg）患者組的關節(jié)疼痛或腫脹都取得了20%的緩解（ACR20）。
（圖片來源于參考1）
臨床III期試驗FINCH 3中，研究了filgotinib作為單藥療法或與MTX聯(lián)用，治療未接受過MTX治療的RA患者。試驗結果表明，與MTX單獨用藥相比，filgotinib與MTX聯(lián)用可以顯著提高患者達到ACR20的比例。此外，兩項III期研究患者關節(jié)疼痛或腫脹都取得了ACR50和ACR70緩解。
（圖片來源于參考1）
目前已上市用于治療RA的JAK抑制劑有兩種，Xeljanz（tofacitinib）和Olumiant（baricitnib），此外AbbVie研發(fā)的JAK1抑制劑upadacitinib已于2018年12月向FDA遞交上市申請，且可能會在2019Q3上市。
Filgotinib將會是第4款治療RA的JAK抑制劑，但對于其獲批日期有兩種說法，最快是2020年，但如果FDA要審查filgotinib的安全性研究Manta，其上市時間很有可能會推遲到2022年。由于在動物試驗中，研究人員發(fā)現超過200mg的filgotinib會導致動物精子數量的減少，Manta就是按FDA要求進行的，關于filgotinib與男性生育能力的臨床試驗。
2018年9月，filgotinib的療效曾在III期臨床試驗FINCH 3得到證實，除了驗證filgotinib的療效，FINCH 1和FINCH 3更多地關注安全性數據?？紤]到安全性，Xeljanz和Olumiant的說明書中都是帶有黑框警告，且FDA批準的均是劑量用藥，upadacitinib的30mg劑量也是不被看好，filgotinib以什么劑量獲批還是未知。
*：DVT/PE：深靜脈血栓/肺栓塞
臨床數據表明，JAK抑制劑治療RA時通常伴有嚴重的副作用，如帶狀皰疹、嚴重感染和DVT/PE等的發(fā)生，而filgotinib在安全性上具有明顯的的優(yōu)勢，這有可能使其成為"best-in-class"。
但是，比較upadacitinib和filgotinib的臨床試驗Select-Early和Finch 3可以發(fā)現，與MTX單獨用藥相比，upadacitinib可以提高20%的ACR20緩解，而filgotinib低于10%。Upadacitinib的優(yōu)點在于療效，filgotinib的優(yōu)點在于安全性，如何用藥就需要平衡療效和安全性。
參考來源：
1.Gilead earns needed trial win as arthritis drug succeeds in 2 studies
2. Galapagos flies with more Finch data
作者簡介：知行，用簡單的語言講述不簡單的未來，一個不斷前行的醫(yī)藥人。
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