中科院昆明動物所姚永剛課題組闡明了核受體過氧化物酶體α（PPARA）激動劑——吉非羅齊和匹立尼酸的抗阿爾茨海默氏癥分子機制。相關(guān)成果日前發(fā)表于《自噬》雜志。
阿爾茨海默氏癥（AD）的發(fā)病機理非常復(fù)雜，其中血脂異常是AD的重要風(fēng)險因素之一。有研究發(fā)現(xiàn)，PPARA基因的遺傳變異與AD風(fēng)險相關(guān)。自噬是溶酶體介導(dǎo)的一種普遍存在的機體內(nèi)細胞降解自身細胞器以及功能異常蛋白的過程。大量研究表明，自噬功能障礙在AD的發(fā)病機制中起著重要作用，因此誘導(dǎo)自噬的發(fā)生有望成為治療AD的新視角。
姚永剛課題組從分子、細胞和小鼠動物模型等多個層次開展了系統(tǒng)研究。在細胞層面，研究發(fā)現(xiàn)，美國食品和藥物管理局（FDA）批準用于治療高血脂的藥物——吉非羅齊和匹立尼酸作為PPARA的激動劑，可激活自噬從而對Aβ進行清除。在AD小鼠模型層面，吉非羅齊和匹立尼酸能有效誘導(dǎo)星型膠質(zhì)細胞和小膠質(zhì)細胞活化，使其聚集在Aβ斑塊周圍，進一步顯著增強星型膠質(zhì)細胞和小膠質(zhì)細胞對Aβ的吞噬和降解功能，從而改善Aβ病理生理學(xué)特征。并且該效應(yīng)與自噬的發(fā)生緊密聯(lián)系在一起。最終，吉非羅齊和匹立尼酸可顯著改善AD小鼠受損的神經(jīng)元結(jié)構(gòu)與功能，并顯著提升AD模型小鼠的學(xué)習(xí)與記憶能力。
該研究為FDA批準的治療高血脂癥的藥物吉非羅齊進行AD治療臨床試驗提供了實驗依據(jù)。
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