2018年在新藥獲批方面是創(chuàng)紀錄的一年，這一年有59款新藥獲得FDA批準上市，其中不乏多款“first-in-class”的創(chuàng)新療法（占總數(shù)的34%）。在新藥獲批創(chuàng)紀錄的背后，生物醫(yī)藥行業(yè)的研發(fā)格局有哪些改變？創(chuàng)新藥物開發(fā)的來源在哪里？哪些因素能夠繼續(xù)推動整個行業(yè)生產力的進一步提高，縮短將突破性科學研究轉化為改善患者生活的產品的研發(fā)過程？

       日前IQVIA人類數(shù)據科學研究所（IQVIA Institute for Human Data Science）發(fā)布了名為《The Changing Landscape of Research and Development》的研究報告。這款報告對健康醫(yī)療行業(yè)的創(chuàng)新，驅動臨床開發(fā)效率的因素等行業(yè)關注的問題進行了深入和詳細的報道。今天藥明康德的微信團隊將和讀者分享這篇報道的精彩內容。

       新興生物醫(yī)藥公司在創(chuàng)新藥物研發(fā)方面的重要作用

       報告指出，在2018年獲批的59款新藥中，大型醫(yī)藥公司遞交申請的藥物數(shù)目不到一半。而且，在獲批藥物中，64%的新藥最初的研發(fā)活動起源于新興生物醫(yī)藥（emerging biopharma, EBP）公司。這些公司在最近一年全球年銷售額低于5億美元，研發(fā)投入低于2億美元。這些EBP公司不但啟動了大部分獲批新藥的研發(fā)活動，而且能夠將其中66%的在研產品推動到遞交新藥申請的階段。這意味著這些EBP公司不但對啟動創(chuàng)新研發(fā)作出了重要的貢獻，而且具備將產品開發(fā)推動至遞交新藥申請的意愿和能力。

       新興生物醫(yī)藥公司擁有2018年獲批藥物中近2/3藥物的專利（圖片來源：參考資料[1]）

       從處于后期臨床研究的在研藥物研發(fā)管線數(shù)據來看，EBP公司進行的后期研發(fā)項目占2018年所有后期研發(fā)項目的72%，與2008年（61%）相比顯著提高。這是因為這些公司在增長速度最快的腫瘤學和孤兒藥領域最為活躍，并且獨自研發(fā)創(chuàng)新藥品的能力得到提高。

       新興生物醫(yī)藥公司占據超過70%在研藥物研發(fā)管線（圖片來源：參考資料[1]）

       而大型醫(yī)藥公司雖然在獲批藥物和在研藥物中的份額有所降低，但是它們也在增加創(chuàng)新研發(fā)方面的投入。2018年，大型醫(yī)藥公司的研發(fā)投入第一次超過了1000億美元，在過去5年里提高了32%。而這些對醫(yī)療創(chuàng)新的投入分布在更為廣泛的疾病領域和作用機制上。

       大型醫(yī)藥公司研發(fā)投入比2015年提高超過30%，首次超過1000億美元（圖片來源：參考資料[1]）

       后期臨床藥物研發(fā)管線健康成長，下一代生物療法增長迅猛

       這些EBP公司和大型醫(yī)藥公司對創(chuàng)新醫(yī)療研發(fā)的投入帶來了后期臨床藥物研發(fā)管線的健康成長。報告表示，處于2期臨床以后開發(fā)階段的分子數(shù)目在2018年增加了11%， 達到2891種，在過去5年里增長了39%。

       后期藥物研發(fā)管線持續(xù)擴展，2018年擴展11%（圖片來源：參考資料[1]）

       其中，腫瘤學在研藥物過去5年中增長了63%，在2018年占所有后期在研藥物的29%。治療胃腸道疾病的療法在過去5年中增長了42%。其中治療非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的后期在研藥物大幅度增長，目前有32款后期NASH療法在研發(fā)管線中。治療克羅恩?。?2款）和潰瘍性腸炎（9款）的后期在研藥物也有大幅度增長。

       而以細胞療法，基因療法和核苷酸療法構成的下一代生物療法（Next-Generation Biotherapeutics, NGB）雖然只占后期在研療法總數(shù)的10%，但是增長速度驚人。NGB的總數(shù)從2015年的120個增長到2018年的269個，漲幅超過。在腫瘤學領域的NGB達到98個，而治療眼科疾病的NGB達到了23個，其中包括多項治療視網膜色素變性和色盲的基因療法。

       下一代生物療法與2015年相比，在研療法數(shù)目翻倍（圖片來源：參考資料[1]）

       臨床開發(fā)效率和成功率仍有待提高

       雖然從后期臨床開發(fā)項目的數(shù)目和推廣創(chuàng)新治療手段的角度來看，生物醫(yī)藥行業(yè)的研發(fā)引擎仍然在強有力地驅動創(chuàng)新研究的發(fā)生，然而關于臨床研究時間和成功率的數(shù)據表明，臨床開發(fā)的效率和生產力仍然有提高的空間。在研藥物從進入1期臨床到最終獲得FDA回復的時間在過去10年中呈上升趨勢。在2018年，臨床開發(fā)時間達到了12.5年，比2017年增加了6個月。而且，進入1期臨床開發(fā)的在研產品最終成功遞交監(jiān)管申請的成功率從2017年的14.4%下降到2018年的11.4%。

       臨床開發(fā)時間呈上升趨勢（圖片來源：參考資料[1]）

       從疾病類型來看，治療罕見病和胃腸道疾病/NASH的在研療法臨床開發(fā)成功率分別為26%和15%，是臨床開發(fā)領域的亮點。而治療其它類型疾病的在研療法的成功率都在整體平均值以下。

       不同疾病領域臨床開發(fā)成功率（圖片來源：參考資料[1]）

       那么，哪些因素可以讓臨床開發(fā)更為有效，縮短開發(fā)時間，提高開發(fā)成功率？

       驅動臨床開發(fā)生產力的8大因素

       報告指出了影響臨床試驗設計，時間和成功率的8項關鍵性因素，這些因素有望在2.5-4年內對臨床開發(fā)的效率產生影響。

       數(shù)字健康/移動技術的應用

       數(shù)字健康技術包括移動健康Apps，可佩戴傳感器，遠程醫(yī)療等軟件工具。這些技術在臨床開發(fā)領域正在得到越來越廣泛地應用。它們能夠改善對藥物療效和安全性數(shù)據的獲取方式，幫助患者更簡便地報告試驗結果，提高患者在接受臨床試驗時的安全，加快患者入組并且減少臨床試驗點的工作負擔。

       數(shù)字健康技術對臨床開發(fā)的影響（圖片來源：參考資料[1]）

       對患者報告結果（Patient-Reported Outcomes）的重視

       在臨床試驗設計方面，以患者中心，增強患者在臨床試驗設計方面的參與正在成為臨床試驗設計的最新趨勢?；颊邎蟾娼Y果（PROs）在臨床試驗中的比重也日益增加。PROs能夠在臨床試驗環(huán)境之外提供對藥物療效和安全性的更多信息，從PROs數(shù)據中獲得的信息也日漸得到監(jiān)管機構的認可，使用以患者為中心的試驗終點可能縮短某些臨床試驗的持續(xù)時間。PROs還能夠提高患者的參與度，讓他們更有可能在臨床試驗結束或藥物上市后，進一步反饋對藥物療效和安全性的評估。

       真實世界數(shù)據的應用

       在過去5年里，隨著在真實世界醫(yī)護環(huán)境下獲得的大數(shù)據的增長和對這些數(shù)據越來越有效和深入的整理分析，真實世界數(shù)據（RWE）在醫(yī)療健康產業(yè)中的應用也越來越廣泛。從電子病歷、醫(yī)療保險申報、疾病登記系統(tǒng)等數(shù)據庫中獲得的RWE能夠對臨床開發(fā)項目產生多方面的影響。它們可以幫助設計臨床試驗流程，幫助選擇臨床試驗點和患者入組，協(xié)助創(chuàng)新臨床試驗的可行性研究，成為臨床試驗的虛擬對照組，以及為標簽擴展的批準和藥物長期療效等重要臨床問題提供更多證據。

       使用預測性分析和人工智能

       人工智能（AI），機器學習和其它預測性分析科技的發(fā)展，讓研究人員能夠從大數(shù)據中發(fā)掘洞見，指導研發(fā)決策。與RWE相結合，AI和預測性分析獲得的洞見可以更好地優(yōu)化臨床試驗流程的參數(shù)，提高研究的質量和效率。它們能夠帶來的改善包括：生成可以被臨床試驗檢測的新假說；發(fā)現(xiàn)適合加入臨床試驗的患者，從而加快入組速度；促進對患者的細分，發(fā)現(xiàn)對特定患者群的療效等等。

       人工智能和預測性分析技術對臨床開發(fā)的影響（圖片來源：參考資料[1]）

       在研藥物類型的改變

       隨著基礎科學的進展和對疾病生物學的深入了解，在研藥物的類型，作用機制，以及治療疾病的策略也發(fā)生了變化。例如，從緩解癥狀轉變?yōu)檠泳徎蚪K止疾病進展，以及更多新一代生物療法的出現(xiàn)。這些新藥物類型預計將改善患者的生存時間和生活質量。它們對臨床開發(fā)也有多方面的影響，包括：對藥物靶標的效果更好，導致臨床試驗成功率提高；可以使用非傳統(tǒng)的開發(fā)途徑，這些臨床試驗的復雜度可能升高，但是試驗時間可能縮短，例如某些治愈性基因療法可能只需要入組很少患者就可以獲批；新一代生物療法可能需要更長時間的隨訪，例如CAR-T療法，基因療法的長期安全性和療效數(shù)據；更多改變疾病進展的療法可能會延長臨床試驗時間或者改變臨床試驗終點。

       生物標志物檢測的應用

       隨著對疾病機理和遺傳學的深入了解，研究人員對疾病相關的生物標志物的理解也日漸加深。生物標志物可以用于標志疾病的發(fā)展階段，發(fā)現(xiàn)疾病的亞型，對患者進行細分。具有預測性的生物標志物讓精準醫(yī)療成為可能。生物標志物在臨床試驗中的廣泛應用將改變患者入組的標準，通過細分患者群，減少試驗患者樣本數(shù)；通過選擇患者群，提高藥物療效并且降低副作用；讓包括籃子試驗在內的創(chuàng)新試驗設計成為可能；和促進試驗終點的現(xiàn)代化。

       監(jiān)管環(huán)境的變化

       無論是在美國、歐洲還是中國，監(jiān)管機構的改革和監(jiān)管規(guī)則的改變都對臨床開發(fā)的進程有重大影響。在前FDA局長Scott Gottlieb博士的領導下，美國FDA在促進創(chuàng)新藥物的開發(fā)和審評方面作出了重大的改進。監(jiān)管政策的革新可以促進創(chuàng)新臨床試驗設計和臨床終點的使用；通過促進生物標志物和其它技術的使用，提高獲批幾率；協(xié)助加快藥物開發(fā)；并加快在臨床試驗中使用真實世界數(shù)據的進程。

       利用預先篩選過的患者群/直接招募患者

       目前，不同公司和機構擁有包含大量人群的數(shù)據庫，這些數(shù)據庫中人群的多種生理和遺傳學特征已經得到詳細的檢測。例如23andMe公司的數(shù)據庫中包含大量消費者的基因組信息，這些消費者允許他們的基因組信息被用于藥物開發(fā)。利用這些已經接受過預先篩選的患者群可以加快臨床開發(fā)，他們可以協(xié)助患者入組，盡早完成入組目標，對于罕見病來說，找到患者是一個重大挑戰(zhàn)。而使用這些患者群，直接招募患者可能加快治療罕見病的入組速度。

       根據IQVIA的報告，上述因素對臨床開發(fā)的影響將在2.5-4年內達到值。近期來說，科學進展帶來的療法類型上的變化將對幾乎所有疾病領域的臨床開發(fā)產生重大影響。在這8個因素中，生物標志物的應用預計將對臨床生產力產生的影響，有望在隨后5年里將臨床開發(fā)效率提高34%，將臨床開發(fā)成功率提高27%。

       生物標志物的應用對提高臨床開發(fā)效率的影響（圖片來源：參考資料[1]）

       在腫瘤學領域，使用預先篩選過的患者群和生物標志物可能將這一領域的生產力提高104%和71%！在今后5年中，腫瘤學、神經病學、罕見病和心血管疾病領域的臨床試驗效率將得到幅度的提高。

       生物標志物和使用預先篩選的患者群對不同疾病領域臨床開發(fā)效率的影響（圖片來源：參考資料[1]）

       結語

       如今，人們對身體健康的需求越來越高，對醫(yī)療健康產業(yè)也有更高的期許。如何扶植創(chuàng)新，提高藥物研發(fā)效率是醫(yī)療健康生態(tài)圈中的每一個成員都需要面對的問題。IQVIA的報告顯示了從新興醫(yī)藥公司到大型藥企，生態(tài)圈中不同成員在激發(fā)創(chuàng)新方面的努力和成果，也表明我們擁有進一步改進研發(fā)效率，提高藥物開發(fā)成功率的工具。我們需要的是同心協(xié)力，限度地發(fā)揮文中列舉的8大因素改善臨床研發(fā)的效果。藥明康德也期待和生態(tài)圈的合作伙伴共同努力，將加快藥物研發(fā)從目標變?yōu)楝F(xiàn)實。

       參考資料：

       [1] The Changing Landscape of Research and Development. Retrieved April 23, 2019, from https://www.iqvia.com/institute/reports/the-changing-landscape-of-research-and-development