Nature重磅：這種人體必需氨基酸竟然與乳腺癌耐藥性有關(guān)？

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來源：生物探索

2019-04-24

在美國，約八分之一的女性一生中會患上乳腺癌，其中近75%的病例都依賴于雌激素的生長。雌激素受體陽性（ER+）的乳腺癌通常使用內(nèi)分泌療法Tamoxifen（他莫昔芬）治療。

在美國，約八分之一的女性一生中會患上乳腺癌，其中近75%的病例都依賴于雌激素的生長。雌激素受體陽性（ER+）的乳腺癌通常使用內(nèi)分泌療法Tamoxifen（他莫昔芬）治療。它的原理是附著在癌細(xì)胞的激素受體上，阻止癌細(xì)胞與雌激素結(jié)合。然而，隨著癌細(xì)胞對Tamoxifen產(chǎn)生抗藥性，就會導(dǎo)致癌癥復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。

4月17日，貝斯以色列女執(zhí)事醫(yī)療中心(Beth Israel Deaconess Medical Center，BIDMC)癌癥中心的研究人員發(fā)現(xiàn)，在ER+乳腺癌的患者體內(nèi)的必需氨基酸亮氨酸水平與Tamoxifen耐藥性發(fā)展之間存在一種意想不到的聯(lián)系。

在Senthil K. Muthuswamy博士的帶領(lǐng)下，研究人員進(jìn)一步確定了一種關(guān)鍵蛋白在這當(dāng)中扮演重要角色。這種蛋白可將亮氨酸導(dǎo)入細(xì)胞并調(diào)節(jié)實(shí)驗(yàn)室環(huán)境中ER+乳腺癌細(xì)胞對Tamoxifen的敏感性。相關(guān)研究結(jié)果于近日發(fā)表在《Nature》雜志上。

Muthuswamy指出，“對內(nèi)分泌療法產(chǎn)生耐藥性和轉(zhuǎn)移進(jìn)展是ER+乳腺癌患者死亡的主要原因。ER+乳腺癌患者若發(fā)展為內(nèi)分泌抵抗性和轉(zhuǎn)移性癌癥，其預(yù)期壽命非常低，通常不到五年的存活率，因?yàn)橹委熯x擇有限。”

最新這項(xiàng)研究表明，降低亮氨酸水平會抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，而增加亮氨酸可以增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的增殖。此外，研究結(jié)果揭示了低亮氨酸飲食可能對ER+乳腺癌患者有益。

我們體內(nèi)的蛋白質(zhì)由20種氨基酸的構(gòu)建塊組成。其中包括亮氨酸在內(nèi)有9種必須氨基酸，因?yàn)榧?xì)胞無法再生產(chǎn)這些必須氨基酸，我們必須從食物中獲取它們。牛肉、魚肉、豬肉和雞肉都含有大量的亮氨酸。

Muthuswamy教授及其團(tuán)隊(duì)通過調(diào)控ER+乳腺癌細(xì)胞培養(yǎng)物中的亮氨酸水平，以了解ER+乳腺癌細(xì)胞的生長將如何受其影響。他們發(fā)現(xiàn)，降低亮氨酸水平可以抑制ER+乳腺癌細(xì)胞分裂，增加亮氨酸水平則能使得癌細(xì)胞增殖增加10倍。

“因?yàn)閯游锏鞍妆戎参锏鞍缀懈嗟牧涟彼?，這也意味著，患者或許可以減少動物蛋白攝入量來減緩疾病進(jìn)程。” Muthuswamy說道，“我們研究并不意味著動物蛋白會增強(qiáng)乳腺癌細(xì)胞的生長，只有降低亮氨酸水平才能對診斷為ER+乳腺癌的患者有益。”

令人驚訝的是，研究人員還發(fā)現(xiàn)，盡管亮氨酸水平較低，但被誘導(dǎo)對Tamoxifen產(chǎn)生抗藥性的細(xì)胞卻能夠生長。進(jìn)一步研究表明，將亮氨酸運(yùn)送到細(xì)胞中所需的細(xì)胞表面上的蛋白質(zhì)（SLC7A5），在對Tamoxifen有抗性的細(xì)胞中存在較高水平。增加SLC7A5的水平，可以允許細(xì)胞吸收更多的亮氨酸，并且足以使乳腺癌細(xì)胞對Tamoxifen具有抗性。使用化學(xué)抑制劑抑制SLC7A5，足以使小鼠的ER+乳腺癌腫瘤縮小。Muthuswamy認(rèn)為，抑制SLC7A5可能是治療ER+乳腺癌的潛在治療方法。

“在此研究之前，沒有人認(rèn)為雌激素生物學(xué)會與影響細(xì)胞內(nèi)亮氨酸水平有關(guān)，”該研究第一作者、BIDMC醫(yī)學(xué)和病理學(xué)系研究員Yasuhiro Saito博士說，“這項(xiàng)新研究可以為患有內(nèi)分泌抗性乳腺癌的患者帶來新的治療策略。”

Muthuswamy補(bǔ)充說，這一發(fā)現(xiàn)與先前的報道一致，即降低整體亮氨酸攝入量可以帶來更好的代謝健康。最近對人類和小鼠的研究表明，低亮氨酸飲食可以提供類似的益處。雖然蛋白質(zhì)限制可能使其難以滿足日常營養(yǎng)需求，但由低亮氨酸植物蛋白質(zhì)組成的飲食可能是ER+乳腺癌患者更好的選擇。

接下來，BIDMC團(tuán)隊(duì)將著手以飲食控制的新策略來研究低亮氨酸飲食是否有助于預(yù)防ER+乳腺癌生長或增強(qiáng)對ER +乳腺癌細(xì)胞治療的反應(yīng)。

參考資料：

[1]LLGL2 rescues nutrient stress by promoting leucine uptake in ER+ breast cancer

[2]Correlations between estrogen receptor, progesterone receptor, and patient characteristics in human breast cancer

[3]Mechanisms of Endocrine Resistance in Breast Cancer

[4]Diet high in leucine may fuel breast cancer's drug resistance

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