在2019年2月吉利德公布selonsertib用于非酒精性脂肪性肝炎（NASH）誘發(fā)代償期肝硬化患者治療的首個臨床3期研究STELLAR-4錯過一級終點后，4月25日，吉利德又公布了該藥物另一項臨床3期試驗STELLAR-3的頂線數(shù)據(jù)。遺憾的是，該試驗也未達到預(yù)先指定的主要終點，即治療48周時患者≥1期的纖維化組織學改善且不出現(xiàn)NASH惡化。
STELLAR-3是一項評估selonsertib治療橋接纖維化期（F3）NASH安全有效性的隨機、雙盲、安慰劑對照3期試驗。試驗中，年齡在18-70歲之間的入組患者隨機接受selonsertib 18mg(n=322)、selonsertib 6mg(n=321)或159毫克的安慰劑(n=159)治療，每日口服一次，周期超過240周。本研究的主要終點包括在48周時NASH CRN分類達到≥1期的纖維化改善且無NASH惡化的患者比例，以及在240周時患者的無事件生存率。
對802名患者的研究顯示，有9.3%使用selonsertib 18mg的患者（p=0.42）、12.1%使用selonsertib 6mg的患者達到48周時無惡化且實現(xiàn)≥1期纖維化改善，而安慰劑組的比例為13.2%。該治療藥物耐受性好，安全性結(jié)果與先前的研究一致。
吉利德首席科學官John McHutchison表示：“我們希望從STELLAR項目中得到不同的結(jié)果，而且我們?nèi)匀辉诩芯?，致力于為因NASH而患有晚期纖維化的患者開發(fā)高效的治療方法。目前我們正在積極探索STELLAR數(shù)據(jù)，并將與外部合作者如PathAI和Insitro技術(shù)平臺合作，以加深對這一復(fù)雜疾病的理解，推進我們的發(fā)展計劃。我們感謝參加試驗的病人和他們的醫(yī)生做出的貢獻。我們認為，NASH最終的有效治療方案將是參與這一疾病發(fā)病機制的不同藥物的組合療法。在這方面，我們期待來自selonsertib、cilofexor及firsocostat在NASH所致的晚期纖維化患者中進行的臨床2期聯(lián)用試驗ATLAS的最終數(shù)據(jù)，該數(shù)據(jù)將于今年晚些時候得出。”
吉利德現(xiàn)在將與數(shù)據(jù)監(jiān)測委員會和研究人員合作，以符合每個患者利益的方式完成STELLAR-3研究。
Selonsertib是一款在研階段的ASK 1小分子抑制劑，ASK 1是一種在氧化應(yīng)激環(huán)境下促進炎癥、凋亡(細胞死亡)和纖維化的蛋白質(zhì)。氧化應(yīng)激在許多病理條件下都會增加，包括肝 臟疾?。ɡ鏝ASH）。
據(jù)一些樂觀分析師預(yù)測，NASH領(lǐng)域有價值350億美元的市場機會。截止目前還沒有獲批治療NASH的藥物，但有4家制藥公司的候選藥物已進入III期臨床開發(fā)階段。隨著吉利德科學、Genfit、Intercept等公司各自藥物III期數(shù)據(jù)即將出爐，此前外媒biopharmadive指出，2019年有望成為NASH領(lǐng)域最重要的一年，這些臨床數(shù)據(jù)將幫助各大公司奠定NASH領(lǐng)域的未來商業(yè)地位。此前華爾街對selonsertib的成功機會并不十分看好，但吉利德保持樂觀并表示，其STELLAR3和STELLAR4的積極數(shù)據(jù)將支撐今年下半年提交監(jiān)管申請，并在2020年獲得批準。但現(xiàn)在看來并無上市還遙遙無期。
吉利德目前正在為治療NASH所致的晚期纖維化開發(fā)多種新的化合物，評估針對NASH相關(guān)核心通路（肝細胞脂質(zhì)**、炎癥和纖維化）的單藥和聯(lián)合治療療效，在研化合物包括ASK1抑制劑selonsertib、選擇性非甾體FXR激動劑cilofexor和ACC抑制劑firsocostat。
文章參考來源：
1、Gilead Announces Topline Data From Phase 3 STELLAR-3 Study of Selonsertib in Bridging Fibrosis (F3) Due to Nonalcoholic Steatohepatitis (NASH)
2、吉利德NASH藥物首個三期臨床失敗
3、2019年：非酒精性脂肪性肝炎（NASH）研發(fā)的關(guān)鍵之年
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