為何癌癥免疫療法后會復(fù)發(fā)？

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來源：生物探索

2019-05-06

來自洛克菲勒大學(xué)Elaine Fuchs實驗室發(fā)表在《Cell》雜志上的研究揭開了癌癥免疫治療后復(fù)發(fā)背后的機制的迷霧。

根據(jù)國家癌癥中心最近完成的中國惡性腫瘤流行情況分析報告顯示，我國每年新發(fā)惡性腫瘤病例392.9萬例，肺癌、肝癌、上消化系統(tǒng)腫瘤及結(jié)直腸癌、乳腺癌等依然是我國主要的惡性腫瘤。肺癌發(fā)病人數(shù)和死亡人數(shù)居惡性腫瘤首位。

在癌癥免疫療法之前，癌癥最常見的是以手術(shù)方式切除腫瘤、以化療方式消滅腫瘤，及以抗癌藥物打擊癌細(xì)胞。而癌癥免疫療法，指的是通過人體自身的免疫系統(tǒng)消滅癌細(xì)胞。這種治療方式自 19 世紀(jì)末被提出以來，科學(xué)家都在積極探索這一療法。2018年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎頒給兩位癌癥免疫治療研究的科學(xué)家，也為癌癥治療打了一劑強心劑。

盡管癌癥免疫療法的出現(xiàn)猶如初生的太陽給人以希望，但遺憾的是大部分人無法從免疫治療中獲益，或者獲益有限。

原因主要有兩個方面，一方面是腫瘤可能還存在其他抑制免疫系統(tǒng)的方式，使得免疫治療藥物無法起作用。另一方面還在于腫瘤的耐藥機制，因此藥物效果大打折扣，甚至無效。

除此之外，免疫治療在發(fā)揮療效后也存在一個問題——治療后復(fù)發(fā)，然而，尷尬的是醫(yī)生通常都找不到復(fù)發(fā)的原因。

近日，來自洛克菲勒大學(xué)Elaine Fuchs實驗室發(fā)表在《Cell》雜志上的研究似乎為癌癥免疫治療后復(fù)發(fā)背后的機制揭開迷霧。

Fuchs實驗室研究的焦點之一是鱗狀細(xì)胞癌。鱗狀細(xì)胞癌也是世界范圍內(nèi)人類癌癥中最常見的危及生命的癌癥之一。

具體來說，研究小組首先設(shè)計了鱗狀細(xì)胞癌模型，該模型可以通過過繼性T細(xì)胞轉(zhuǎn)移（ACT）免疫治療。之后利用單細(xì)胞RNA-seq和譜系示蹤，研究人員發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)化生長因子β（TGF-β）對應(yīng)的腫瘤干細(xì)胞（tSCs）在抗ACT方面具有優(yōu)勢，這是腫瘤復(fù)發(fā)的根源。

在惡性腫瘤中，tSCs選擇性地獲得CD80，CD80是一種先前在免疫細(xì)胞上發(fā)現(xiàn)的表面配體，能削弱體內(nèi)免疫細(xì)胞的效力。CD80與CTLA-4結(jié)合，表達(dá)CD80的tSC直接抑制T細(xì)胞活性。相反，在CTLA-4免疫療法阻斷TGF-β或沉默CD80時，CD80表達(dá)的tSCs就變得十分脆弱，那么ACT治療后腫瘤復(fù)發(fā)自然減少。

Fuchs實驗室的博士后助理Yuxuan Miao說:“腫瘤啟動干細(xì)胞只占腫瘤體積的2%不到，但它們很狡猾。腫瘤啟動干細(xì)胞先讓免疫系統(tǒng)安靜下來，躲過攻擊，然后再復(fù)制出一個全新的腫瘤出來。”

這項研究成果為改善免疫治療提供了新思路，例如，阻斷TGF-β的抗體可以與傳統(tǒng)免疫治療藥物聯(lián)合使用，克服耐藥性問題。

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