2019年5月9日，F(xiàn)ibroGen和AstraZeneca聯(lián)合公布其慢性腎 臟病性貧血首創(chuàng)療法Roxadustat的安全性結(jié)果，分析7項(xiàng)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，EMA認(rèn)可的主要不良心血管事件、心衰和不穩(wěn)定性心絞痛（MACE+）達(dá)到"非劣效性"，而FDA認(rèn)可的主要不良心血管事件（MACE）僅獲得"沒有臨床意義上的差異"的模糊結(jié)論。也就是說，與常規(guī)治療手段促紅細(xì)胞生成素（rHuEPO）相比，面向FDA時(shí)Roxadustat的安全性或好或差，因此其向FDA的上市申請可能會(huì)面臨挑戰(zhàn)，本文對Roxadustat及其部分臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行了簡要介紹。
Roxadustat
Roxadustat（圖片來源于Selleck.cn）
Roxadustat（FG-4592）是由FibroGen研發(fā)的全球首款慢性腎 臟病（CKD）性貧血療法，該藥是一種口服小分子低氧誘導(dǎo)因子脯氨酰羥化酶（HIF-PH）抑制劑，可抑制低氧誘導(dǎo)因子（HIF）的泛素化降解，幫助機(jī)體產(chǎn)生更多的紅血球。HIF是一種蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)錄因子，能夠?qū)?xì)胞環(huán)境中的氧含量變化產(chǎn)生反應(yīng)，通過誘導(dǎo)低氧條件的自然生理反應(yīng)，開啟紅血球生成和其他保護(hù)途徑。
對于尚未接受透析的慢性腎 臟病患者（NDD-CKD），或者透析依賴性慢性腎 臟病患者（DD-CKD），多項(xiàng)臨床試驗(yàn)表明，Roxadustat治療這些患者的貧血癥都具有優(yōu)秀的療效。
2018年12月17日，Roxadustat（羅沙司他，愛瑞卓）獲批進(jìn)入中國市場，用于DD-CKD患者的貧血治療，并且預(yù)計(jì)2019年年中將適應(yīng)癥擴(kuò)展到NDD-CKD患者的貧血治療。
此外，Roxadustat在美國、歐洲和日本的治療CKD貧血癥的III期臨床試驗(yàn)已經(jīng)完成，Roxadustat在日本的上市申請也已遞交，并將在2019年9月或10月向FDA遞交NDA，之后也會(huì)向EMA遞交NDA。在美國和歐洲Roxadustat還在進(jìn)行治療骨髓異常增生綜合征（MDS）貧血癥的臨床III期試驗(yàn)，及在中國進(jìn)行臨床II/III期MDS貧血癥試驗(yàn)。
Roxadustat的臨床進(jìn)展（來源于FibroGen官網(wǎng)）
CKD貧血癥的III期臨床達(dá)到主要療效終點(diǎn)
針對適應(yīng)癥CKD貧血癥，Roxadustat在全球共開展了16項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)，按申報(bào)地區(qū)劃分包括美國/歐盟（8項(xiàng)，7項(xiàng)已完成）、中國（2項(xiàng)完成）和日本（6項(xiàng)，4項(xiàng)已完成），已完成的臨床試驗(yàn)都達(dá)到了主要療效終點(diǎn)，下面整理了申報(bào)FDA上市的3項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)（060、063、064）的療效性數(shù)據(jù)。
7項(xiàng)已完成的申報(bào)美國/歐盟上市的RoxadustatIII期臨床試驗(yàn)
（來源于FibroGen官網(wǎng)）
Andes（060）比較了Roxadustat和安慰劑治療NDD-CKD貧血癥患者的療效及安全性，接受Roxadustat治療的患者的血紅蛋白（Hb）水平有效地維持在在10-12g/dL范圍內(nèi)，取得主要療效終點(diǎn)。
060試驗(yàn)設(shè)計(jì)：
060試驗(yàn)終點(diǎn)：
Himalayas（063）比較了Roxadustat和促紅細(xì)胞生成素阿法依伯?。╡poetin alfa）治療DD-CKD貧血癥患者的療效及安全性，患者前期未使用紅細(xì)胞生成刺激劑（ESA），與阿法依伯汀相比，接受Roxadustat治療的患者取得了非劣效性療效終點(diǎn)，療效更優(yōu)（p=0.0005）。
063試驗(yàn)設(shè)計(jì)：
063試驗(yàn)終點(diǎn)：
Sierras（064）比較了Roxadustat和促紅細(xì)胞生成素阿法依伯?。╡poetin alfa）治療DD-CKD貧血癥患者的療效及安全性，患者使用過ESA，與阿法依伯汀相比，接受Roxadustat治療的患者取得了非劣效性療效終點(diǎn)，療效更優(yōu)（p<0.0001）。
064試驗(yàn)設(shè)計(jì)：
064試驗(yàn)終點(diǎn)：
安全性數(shù)據(jù)成為Roxadustat上市美國的挑戰(zhàn)
根據(jù)上面提及的3項(xiàng)III期臨床數(shù)據(jù)，Roxadustat治療NDD-CKD和DD-CKD貧血癥患者都具有良好的療效，安全性數(shù)據(jù)將成為Roxadustat上市的評判標(biāo)準(zhǔn)。阿法依伯汀或ESA在使CKD患者的HB含量恢復(fù)正常水平后，往往會(huì)增加患者的心血管事件，因此，F(xiàn)DA對阿法依伯汀或ESA的使用量都有嚴(yán)格限制。鑒于此，Roxadustat的安全性（主要為心血管事件）是其能否順利上市的首要標(biāo)準(zhǔn)。
2019年5月9日，基于對上述已完成的7項(xiàng)臨床數(shù)據(jù)（超過8000名患者）的分析，F(xiàn)ibroGen和AstraZeneca公布了Roxadustat治療CKD貧血癥的安全性數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)分為兩部分，1）EMA認(rèn)可的主要安全終點(diǎn)包括：主要不良心血管事件、心衰和不穩(wěn)定性心絞痛（MACE+），取得"非劣效性"（95% CI），NDD-CKD或DD-CKD患者；2）FDA認(rèn)可的主要安全終點(diǎn)為主要不良心血管事件（MACE），僅獲得"沒有臨床意義上的差異"的模糊結(jié)論，NDD-CKD或DD-CKD患者。
當(dāng)天的電話會(huì)議中，F(xiàn)ibroGen的CEO Thomas Neff提到，與阿法依伯汀或ESA相比，F(xiàn)ibroGen和FDA在Roxadustat安全性的"非劣效性"還未達(dá)成一致，也就是說Roxadustat的安全性數(shù)據(jù)可能更糟。
FibroGen并未公布詳細(xì)的安全性數(shù)據(jù)，僅有"沒有臨床意義上的差異"的模糊結(jié)論，其對于Roxadustat是否達(dá)到主要安全終點(diǎn)的"非劣效性"有些遮掩，當(dāng)天FibroGen的股價(jià)便下滑24%，人們開始懷疑Roxadustat能否順利在美國上市。
參考來源：http://www.fibrogen.com/
作者簡介：知行，用簡單的語言講述不簡單的未來，一個(gè)不斷前行的醫(yī)藥人。
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